專利名稱：吲哚衍生物、其制備方法以及包含這些吲哚衍生物的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本申請涉及新的吲哚化合物、其制備方法和包含這些吲哚化合物的藥物組合物。本申請的化合物是新化合物，它們具有褪黑激素能受體方面的重要的藥理學性質。
背景技術：
在最近的十年中，許多研究都揭示了褪黑激素(N-乙酰基-5-甲氧基色胺)在大量的病理生理學現象和生理節律的控制中扮演著重要的角色，但是由于褪黑激素代謝迅速，所以褪黑激素具有相當短的半衰期。因此，人們對于獲得代謝更穩定的臨床褪黑激素類似物的可能性具有巨大的興趣，這些化合物具有激動劑或拮抗劑特性，并且治療效果被認為比激素本身更好。褪黑激素能系統配體除了在生理節律失調方面(J. Neurosurg. 1985，63, pp. 321-341)和睡眠障礙方面(Psychopharmacology, 1990,100, pp. 222-226)具有有益作用外，它們還在中樞神經系統方面具有有價值的藥理學性質，尤其是抗焦慮和抗精神病的性質(Neuropharmacology of Pineal Secretions，1990，互(3-4)，pp.洸4_272)，并且還具有鎮痛性質(Pharmacopsychiat. ,1987,20, pp. 222-223)，還用于治療帕金森氏癥(J. Neurosurg. 1985，M，PP. 321-341)和阿茨海默氏病(Brain Research, 1990,528, pp. 170-174)。這些化合物還在下列方面具有活性一些特定的癌癥(Melatonin-Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, pp. 164—165)，排卵(Science 1987,227, pp. 714-720)，糖尿病(Clinical Endocrinology, 1986,24, PP. ；359_364)，還可用于肥胖的治療(International Journal of Eating Disorders，1996，M(4)，pp. 443—446)。這些作用通過特殊的褪黑激素受體媒介而實現。分子生物學研究顯示，存在很多能夠結合激素的受體亞型(Trends Pharmacol. Sci.，1995,16,p. 50)，這使得不同動物種屬 (包括哺乳動物)的這些受體中的某些的定位和鑒定成為可能。
發明內容
本發明的化合物除了是新的外，它們還顯示出很強的褪黑激素受體親和力。更具體而言，本發明涉及式(I)化合物、它們的對映異構體、非對映異構體及其藥學上可接受的堿加成鹽
權利要求
1.式(I)化合物、它們的對映異構體、非對映異構體及其藥學上可接受的堿加成鹽其中
2.權利要求1所述的式(I)化合物、它們的對映異構體、非對映異構體及其藥學上可接受的堿加成鹽，其中R代表直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基。
3.權利要求1所述的式(I)化合物、它們的對映異構體及其藥學上可接受的堿加成鹽， 所述化合物為N-[3-羥基-2-(5甲氧基-IH-吲哚-3-基)丙基]乙酰胺。
4.權利要求1所述的式(I)化合物及其藥學上可接受的堿加成鹽，所述化合物為 N-[(2R)-3-羥基-2-(5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)丙基]乙酰胺。
5.權利要求1所述的式(I)化合物及其藥學上可接受的堿加成鹽，所述化合物為 N-[(2S)-3-羥基-2-(5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)丙基]乙酰胺。
6.制備權利要求1所述的式(I)化合物的方法，該方法的特征在于以式(II)化合物作為起始原料使式(II)化合物與3-硝基丙烯酸乙酯發生Michael加成反應，獲得式(III)化合物在式RC0-0-C0R的酸酐的存在下，其中R如式(I)中所定義，使式(III)化合物經過催化氫化還原，得到式(IV)化合物其中R如上文所定義，
7.藥物組合物，該藥物組合物包含至少一種如權利要求1-5中任一項所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的堿加成鹽，以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
8.權利要求7所述的藥物組合物，用于制備治療褪黑激素能系統失調疾病的藥物。
9.權利要求7所述的藥物組合物，用于制備治療睡眠障礙、壓力、焦慮、重度抑郁或季節性情感失調、心血管疾病、消化系統疾病、時差導致的失眠和疲勞、精神分裂癥、驚恐發作、憂郁癥、食欲障礙、肥胖、失眠、精神失常、癲癇癥、糖尿病、帕金森氏癥、老年癡呆、正常或病理學衰老相關的多種不適、偏頭痛、記憶喪失、阿爾茨海默氏病、腦循環中的障礙或性功能紊亂的藥物，作為抑制排卵劑或免疫調節劑，或制備用于治療癌癥的藥物。
全文摘要
本發明公開式(I)化合物，在式(I)中，R代表烷基、環烷基或環烷基烷基。
文檔編號C07D209/20GK102224138SQ200980147323
公開日2011年10月19日 申請日期2009年11月24日 優先權日2008年11月25日
發明者D-H·凱格納德, F·蘇澤耐特, G·吉勞梅特, M·斯佩丁, M·讓蒂, P·德拉格朗熱 申請人:瑟維爾實驗室