專利名稱：C-met蛋白激酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作C-MET抑制劑的化合物。本發(fā)明還提供包含本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的組合物和使用這些組合物治療不同疾病的方法。
背景技術(shù)：
肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)，也稱作散射因子，是通過(guò)誘導(dǎo)促有絲分裂和細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性促進(jìn)轉(zhuǎn)變和腫瘤發(fā)生的多功能生長(zhǎng)因子。此外，HGF通過(guò)刺激細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性和通過(guò)各種信號(hào)傳導(dǎo)途徑侵入促進(jìn)轉(zhuǎn)移。為了產(chǎn)生細(xì)胞效應(yīng)，HGF必須結(jié)合其受體c-MET，即受體酪氨酸激酶。 c-MET是一種由50千道爾頓(kDa) α -亞單位和145kDaa亞單位組成的廣泛表達(dá)的異二聚化蛋白(Maggiora等人，J. Cell Physiol.，173 :183_186，1997)，它在大量百分比人癌中超表達(dá)并且在原發(fā)性腫瘤與轉(zhuǎn)移瘤之間過(guò)渡過(guò)程中擴(kuò)增。牽連c-MET超表達(dá)的各種癌包括、但不限于胃腺癌、腎癌、小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌、腦癌、肝癌、胰腺癌和乳腺癌。 c-MET還牽連動(dòng)脈粥樣硬化和肺纖維化。因此，對(duì)研發(fā)用作c-MET蛋白激酶受體抑制劑的化合物的存在巨大需求。發(fā)明概述已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽有效地用作c-MET抑制劑。特別地，本發(fā)明的化合物優(yōu)于之前公開(kāi)的與其他激酶相比選擇性抑制c-Met活性的那些化合物。因此，本發(fā)明的特征在于具有下式的化合物
權(quán)利要求
1.具有下式的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ra是任選取代的吡唑-4-基、噻吩-3-基、噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯基、苯并[b]噻吩-3-基、批啶-4-基、吡啶-3-基或嘧啶-5-基環(huán)。
3.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ra是任選取代的吡唑-4-基、噻吩-3-基或噻吩-2-基環(huán)。
4.權(quán)利要求3的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ra選自R5是 ν R5d其中 Y、N'
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X是O且X與N(R5d)(R5e) 之間的原子數(shù)是3、4或5。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R5是
7.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1、! 2、! 3和R4中的一個(gè)或兩個(gè)是氟且R1、R2、R3和R4中的其余基團(tuán)是氫。
8.權(quán)利要求7的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2各自是氟且R3和R4各自是氫。
9.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物選自
10.藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體、佐劑或媒介物。
11.權(quán)利要求10的組合物，所述組合物還包含化療劑或抗增殖劑。
12.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物或包含所述化合物的藥物組合物在治療患者增殖性疾病或減輕該增殖性疾病嚴(yán)重性中的應(yīng)用。
13.權(quán)利要求12的應(yīng)用，其中所述疾病是轉(zhuǎn)移癌。
14.權(quán)利要求12的應(yīng)用，其中所述疾病是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；胃癌；或選自結(jié)腸癌、乳腺癌、 前列腺癌、腦癌、肝癌、胰腺癌或肺癌的癌癥。
15.權(quán)利要求12的應(yīng)用，其中所述疾病是動(dòng)脈粥樣硬化或肺纖維化。
16.體外抑制生物樣品中c-MET蛋白激酶活性的方法，所述方法包括使所述生物樣品接觸權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物或包含所述化合物的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于抑制c-Met蛋白激酶的式I的化合物。本發(fā)明還提供包含本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的組合物和使用這些組合物治療增殖性疾病的方法。
文檔編號(hào)C07D401/14GK102317277SQ200980147184
公開(kāi)日2012年1月11日 申請(qǐng)日期2009年10月20日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月21日
發(fā)明者A-L·戈里洛特, D·勞弗, K·麥金蒂, N·瓦爾, Q·唐, S·隆金, 李磐 申請(qǐng)人:沃泰克斯藥物股份有限公司