專利名稱：一種雷替曲塞的制備方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，具體而言，本發明涉及一種雷替曲塞的制備方法，成功地解決了雷替曲塞熾灼殘渣超標的問題。
背景技術：
雷替曲塞(化學名為N-[[5-[(l，4-二氫-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉)甲基]甲酰基_]-2-噻吩]甲酰]-L-谷氨酸)為喹唑啉葉酸鹽類似物，為新型水溶性胸苷酸合成酶抑制劑。能通過抑制胸苷酸合成酶，導致DNA斷裂和細胞死亡。與5-氟尿嘧啶比較，具有更強的選擇性，可在晚期結腸直腸癌的治療中可以代替氟尿嘧啶，已經成為治療晚期結腸直腸癌的一線藥物。雷替曲塞由英國kneca制藥公司開發創制(美國專利US4992550)，于1996年率先在英上市，商品名是Tomudex，結構式如下
權利要求
1.一種雷替曲塞的制備方法，其包括如下步驟⑴將N-[[5-[(l，4-二氫-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉)甲基]甲酰基_]_2_噻吩]甲酰]-L-谷氨酸二乙酯，在醇溶劑存在的條件下，冰浴冷卻，用NaOH或KOH水溶液進行堿解； 反應結束后，過濾，濾液用非水溶性有機溶劑萃取，取水層用鹽酸先調節PH = 6-7，攪拌，待產品完全固化后，再用鹽酸調節PH= 2-3，析出全部產品，繼續攪拌，抽濾，洗滌，得雷替曲塞粗品；(2)將步驟(1)中所得雷替曲塞粗品精制，得到雷替曲塞精品。
2.根據權利要求1所述的制備方法，其中，步驟(1)中所述的醇溶劑選自C1-C6烷醇， 更優選地選自甲醇、乙醇、異丙醇、或正丁醇，特別優選地為甲醇。
3.根據權利要求1所述的制備方法，其中，步驟(1)中堿解所需醇溶劑與NaOH或KOH 水溶液中水的體積比，優選地為1 2-1 10，特別優選地為1 7。
4.根據權利要求1所述的制備方法，其中，步驟(1)堿解的反應溫度優選地為_5°C至 10°C，更加優選地為0°C。
5.根據權利要求1所述的制備方法，其中，步驟(1)所述非水溶性有機溶劑優選地選自鹵代烷烴溶劑、苯類溶劑；這里，所述的鹵代烷烴溶劑選自二氯甲烷或三氯甲烷；所述的苯類溶劑選自苯、或甲苯；特別優選地，選自二氯甲烷。
6.根據權利要求1所述的制備方法，其中，所述步驟( 采用甲醇與水、或者乙醇與水、 或者甲醇與乙醚析晶而進行精制。
7.根據權利要求6所述的制備方法，其中，所述步驟( 采用甲醇與水析晶而進行精制。
8.根據權利要求7所述的方法，其中，所述步驟O)中水的體積是甲醇的5-10倍。
9.根據權利要求8所述的制備方法，其中，所述步驟O)中水的體積是甲醇的7倍。
10.一種雷替曲塞的制備方法，其包括如下步驟⑴將N-[[5-[(l，4-二氫-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉)甲基]甲酰基_]_2_噻吩]甲酰]-L-谷氨酸二乙酯，在甲醇存在的條件下，冰浴冷卻，用IMNaOH水溶液進行堿解；這里， 甲醇與IM NaOH水溶液中水的體積比為1:7;反應結束后，過濾，濾液用二氯甲烷萃取，取水層用鹽酸先調節PH = 6-7，此時析出少量粘稠固體，攪拌2小時，產品完全固化后，再用鹽酸調節pH = 2-3，析出全部產品，繼續攪拌5-12小時，抽濾，洗滌，得雷替曲塞粗品；(2)將(1)所得粗品用甲醇加熱至全部溶解，抽濾，濾液加入5-10倍體積的水進行攪拌析晶，更加優選7倍體積的水。
全文摘要
本發明公開了一種雷替曲塞的制備方法，該方法是通過在一定比例醇溶劑存在的條件下，將N-[[5-[(1，4-二氫-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉)甲基]甲酰基-]-2-噻吩]甲酰]-L-谷氨酸二乙酯進行堿解，反應結束后濾去不溶物，然后用有機溶劑萃取，水層中和時先調節pH＝6-7，此時析出少量粘稠固體，攪拌1-3小時，產品完全固化后，再調節pH＝2-3，析出全部產品；粗品用有機溶劑溶解后，過濾除去不溶物，加水析晶得到精制品。本發明的制備方法成功地解決工藝中普遍存在的熾灼殘渣嚴重超標的問題，且操作簡單，產品收率高、質量好，適合工業化生產。
文檔編號C07D409/12GK102424679SQ201110361869
公開日2012年4月25日 申請日期2011年11月15日 優先權日2011年11月15日
發明者何國正, 儲結根, 尹必喜, 梁慧興, 郭春紅, 陳令武 申請人:揚子江藥業集團有限公司