專利名稱：一種冠酮素Coronalon的化學全合成制備新方法
技術領域：
本發明屬于化學合成領域，具體涉及一種冠酮素Coronalon的化學全合成制備新方法。
背景技術：
植物活性次生代謝產物是人類挖掘醫藥和農藥的寶庫，然而具有應用開發潛質的眾多植物(藥用等)活性成分其很大部分在植物原料中的含量往往都很低，這長期一直嚴重制約著人們對它們實現有效的發掘和開發利用。研究能有效提高植物活性成分合成積累的新誘導技術方法有著其現實重要的需求，而理想誘導劑的發掘研發則是推進這一進程的關鍵。植物活性次生代謝產物與植物的防御功能有著極為緊密的聯系，它們的生物合成積累很大程度上能通過植物相關防御反應的激活來激活，這其中信號分子的信息傳遞起到有至關重要的作用，也就是說相關信號分子能有效誘導提高植物防御相關潛在活性成分的合成積累。在眾多防御相關信號分子中，JA、Me-JA以及JA-L-Ile(JAI)被證實是激活植物防御進而激活植物活性成分合成積累最為有效的信號分子。然而這些植物內源信號分子受自身調節機制的嚴格調控，很容易被植物自身的代謝機制快速降解失活，其誘導激活功能相應也較難以持久，結果是實際能激活植物活性成分合成積累的效能總體有限，因而它們直接作為誘導激活劑在推進植物低含量高價值活性成分的開發利用方面存在顯著的局限性。植物內源相關信號作為誘導激活劑所存在的以上顯著局限性促使科學家們將獲得理想誘導劑的希望寄托在了發掘和探索相關天然信號的結構功能類似物上，而這其中的一個經典發現便是冠毒素Coronatine。冠毒素是微生物細菌產生的一種植物毒素，該化合物的一個重要特點是它與JA尤其是JAI的結構極為近似(參考文獻=Phytochemistry, 1998，49 :1579-1583)。研究發現冠毒素不僅保留有JA及JAI的強烈誘導功能，而且在很大程度上比相應天然信號的活性還強，這主要源于冠毒素只是植物信號JA的結構功能類似物，相對于JA它不容易被植物快速降解失活，因而它在功能上更能持久，這顯示該化合物是可望用于推進植物低含量高價值活性成分實現更有效開發利用的理想誘導劑。然而冠毒素天然來源極為有限，且分子結構因具多個手心中心而又不易被經濟有效地化學合成，因而目前無論是從相關微生物中分離獲取還是化學合成制備其成本都極高，因而難以擴大化使用，這成了該化合物成為理想誘導劑的嚴重障礙。為克服冠毒素不易被合成制備的問題，科學家們于是對其結構進行了簡化性研究探索，由此直接導致了具高誘導活性的冠酮素Coronalon的被發現。冠酮素Coronalon是德國馬普化學生態研究所Boland教授研究組依據冠毒素的結構特征通過結構簡化設計而合成制備的JA(及JAI)的類似物，研究發現該化合物不僅保留了冠毒素在誘導活性和持久性方面的優點，而且由于結構相對于冠毒素已大大簡化而更容易被化學全合成制備。不過目前以四氫奈為起始原料經由五步化學反應合成制備冠酮素的全合成方法存在嚴重的幾乎難以逾越的瓶頸步驟，也即是由四氫奈起始的第一步轉化反應條件苛刻該步驟需要長時高溫反應并需要加熱到近200°C配合超真空減壓蒸餾等措施方能獲得初產品，且后處理極為麻煩，即便是在實驗室小規模實施該步反應其對應產物的收率也僅只有約30% (參考文獻Eur. J. Org. Chem.，2001，1663-1668)，這使得整條合成路線的效率極低，結果是總體上通過該路徑獲得目標化合物冠酮素的成本依然極高。因而要冠酮素作為理想誘導劑推廣實用化還需要更具效率的化學合成新路徑。正是基于此需求我們進行了新合成路徑的研究探索，并最終發明了本專利申請涉及的更具經濟有效性的制備冠酮素的化學全合成新方法。

發明內容
本發明的目的是提供一種更為經濟有效的冠酮素Coronalon的化學全合成制備新方法。本發明的冠酮素Coronalon的化學全合成制備新方法，其特征在于，包括以下步驟乙基苯(1)與丁二酸酐反應生成4- (4-乙基苯)-4-羰基-丁酸(2)，4_ (4-乙基苯)-4-羰基-丁酸用水合胼還原得4- (4-乙基苯)-丁酸( ，4- (4-乙基苯)-丁酸脫水縮環形成7-乙基-3，4- 二氫奈酮(4)，7-乙基-3，4- 二氫奈酮經還原脫水生成7-乙基-3， 4- 二氫奈( ，7-乙基-3，4- 二氫奈經氧化致雙鍵開環得2- (2-羧基乙基)-5-乙基-苯甲酸(6)，2- (2-羧基乙基)-5-乙基-苯甲酸脫水環化得6-乙基-4-羧基-茚酮(7)，6-乙基-4-羧基-茚酮與異亮氨酸甲酯鹽酸鹽縮合生成目標產物分子冠酮素Coronalon (8)。其整體全合成路線如下所示
權利要求
1.一種冠酮素Coronalon的化學全合成制備新方法，其特征在于，包括以下步驟乙基苯與丁二酸酐反應生成4- (4-乙基苯)-4-羰基-丁酸，4- (4-乙基苯)-4-羰基-丁酸用水合胼還原得4- (4-乙基苯)-丁酸，4- (4-乙基苯)-丁酸脫水縮環形成7-乙基-3，4- 二氫奈酮，7-乙基-3，4- 二氫奈酮經還原脫水生成7-乙基-3，4- 二氫奈，7-乙基-3，4- 二氫奈經氧化致雙鍵開環得2- (2-羧基乙基)-5-乙基-苯甲酸，2- (2-羧基乙基)-5-乙基-苯甲酸脫水環化得6-乙基-4-羧基-茚酮，6-乙基-4-羧基-茚酮與異亮氨酸甲酯鹽酸鹽縮合生成目標產物分子冠酮素Coronalon。
2.根據權利要求1所述的冠酮素Coronalon的化學全合成制備新方法，其特征在于，具體步驟如下以乙基苯和丁二酸酐在無水AlCl3催化下于CH2Cl2溶液中通過傅克反應制備 4- (4-乙基苯)-4-羰基-丁酸，4- (4-乙基苯)-4-羰基-丁酸在強堿性條件于三縮乙二醇溶液中采用經典黃明龍還原反應用水合胼加熱回流還原得4- -乙基苯)_ 丁酸，4-(4-乙基苯)-丁酸在濃硫酸加熱條件下脫水縮環形成7-乙基-3，4- 二氫奈酮，7-乙基-3，4- 二氫奈酮繼而經硼氫化鈉還原和30 %硫酸脫水生成7-乙基-3，4- 二氫奈，7-乙基-3，4- 二氫奈進而用稀高錳酸鉀的堿性水溶液于冰冷條件下氧化致雙鍵開環得2-(2-羧基乙基)-5-乙基-苯甲酸，2-(2-羧基乙基)-5-乙基-苯甲酸在濃硫酸條件下加熱脫水環化得6-乙基-4-羧基-茚酮，6-乙基-4-羧基-茚酮在DMF溶液中于HATU催化劑催化作用下與異亮氨酸甲酯鹽酸鹽縮合生成冠酮素Coronalon。
全文摘要
本發明公開一種冠酮素Coronalon的化學全合成制備新方法。它是由乙基苯與丁二酸酐反應生成4-(4-乙基苯)-4-羰基-丁酸，4-(4-乙基苯)-4-羰基-丁酸用水合肼還原得4-(4-乙基苯)-丁酸，4-(4-乙基苯)-丁酸脫水縮環形成7-乙基-3，4-二氫奈酮，7-乙基-3，4-二氫奈酮經還原脫水生成7-乙基-3，4-二氫奈，7-乙基-3，4-二氫奈經氧化致雙鍵開環得2-(2-羧基乙基)-5-乙基-苯甲酸，2-(2-羧基乙基)-5-乙基-苯甲酸脫水環化得6-乙基-4-羧基-茚酮，6-乙基-4-羧基-茚酮與異亮氨酸甲酯鹽酸鹽縮合生成目標產物分子冠酮素Coronalon。本發明的冠酮素Coronalon的化學全合成制備新方法更加的經濟有效，為推進冠酮素作為理想誘導劑用于植物潛在高價值活性成分的實用性開發創造了條件。
文檔編號C07C235/84GK102432494SQ201110361988
公開日2012年5月2日 申請日期2011年11月15日 優先權日2011年11月15日
發明者周忠玉, 張梅, 王晶, 譚建文, 顏健 申請人:中國科學院華南植物園