專利名稱：新型喹唑啉氮芥類化合物及其制備方法和腫瘤治療應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及一類新型喹唑啉氮芥類化合物及其制備方法和作為腫瘤治療藥物的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
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腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的一種疾病。多年來，各國科學(xué)家進(jìn)行了不懈的努力，一直試圖尋找出更適合的腫瘤化療藥物進(jìn)行腫瘤的治療。
氮芥類藥物是最早應(yīng)用于臨床的抗腫瘤烷化劑，自問世以來，對(duì)新型氮芥類藥物的開發(fā)一直經(jīng)久不衰。在氮芥類藥物的開發(fā)過程中，如何通過引入新的藥物載體使得藥物的毒性降低、對(duì)腫瘤的選擇性升高，從而提高治療指數(shù)，這是各國科學(xué)家共同的努力方向。目前，基于這種思路的研究主要集中在以下三個(gè)方向:在藥物分子中引入糖及其衍生物，在藥物分子中弓I入氨基酸或小肽以及在藥物分子中弓I入親腫瘤的雜環(huán)。在這三個(gè)方向中，關(guān)于第三個(gè)方向的研究最多，也被認(rèn)為最有前景。
目前，經(jīng)文獻(xiàn)報(bào)道的效果較好的雜環(huán)分子主要有苯并咪唑、吖啶等等，所引入的這些雜環(huán)分子往往也具有一定的抗腫瘤活性。喹唑啉衍生物作為一類被廣泛研究的抗腫瘤化合物，也逐漸被應(yīng)用于了新型氮芥類藥物的開發(fā)中。
作為一類重要的雜環(huán)化合物，喹唑啉衍生物近年來在新型抗癌藥物開發(fā)過程中得到了廣泛的應(yīng)用。其中，已有多個(gè)喹唑啉衍生物作為EGFR抑制劑(厄洛替尼，吉非替尼)以及JAK3抑制劑(WHI P131)被應(yīng)用于臨床癌癥的治療，而新型的喹唑啉類衍生物作為抗癌藥物的研究還在不斷的進(jìn)行中。在這些藥物中，絕大部分的藥物均具有4-苯基、6，7_取代的喹唑啉母環(huán)結(jié)構(gòu)。
因此，嘗試將氮芥官能團(tuán)引入喹唑啉類化合物的4-苯環(huán)上，尋找出一條合適的合成路線，或能開發(fā)出一種性能優(yōu)異的抗腫瘤藥物。截至今日，對(duì)于以喹唑啉衍生物為載體的氮芥類化合物作為抗癌藥物的研究只有為數(shù)不多的幾篇報(bào)道，未能完全挖掘出這類化合物作為抗癌藥物的潛力。這也使得這一發(fā)明具有極高的創(chuàng)新性和較好的應(yīng)用前景。發(fā)明內(nèi)容:
本發(fā)明提供了一類具有較好抗腫瘤效果，和較低毒性的新型喹唑啉氮芥類化合物，具有用作抗腫瘤藥物 的巨大潛力。結(jié)構(gòu)如式A:
權(quán)利要求
1.一種新型喹唑啉氮芥類化合物，用于腫瘤治療，其特征在于:一端具有氮芥烷化基團(tuán)；另一端具有6，7-取代的喹唑啉結(jié)構(gòu)，取代基R1位于喹唑啉母體4位上，為2-、3-、4-的氮芥基團(tuán)；取代基R2、R3分別位于喹唑啉母體的6，7位上，為甲氧乙氧基、甲氧基、嗎啡啉丙氧基、3-四氫呋喃氧基及羥基。結(jié)構(gòu)如式A:
2.權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，其特征在于化合物的合成路線:以3，4-二烷基苯甲酸為原料合成4-氯取代的喹唑啉母環(huán)。以硝基苯胺或硝基氯苯為原料，合成苯胺氮芥。通過將所得的兩類化合物在異丙醇中回流的方法得到目標(biāo)化合物。
3.權(quán)力要求I所述的4-氯取代的喹唑啉母環(huán)合成路線，其特征在于:以3，4-二烷基苯甲酸為原料。
4.權(quán)力要求I所述的苯胺氮芥合成路線，其特征在于:以硝基苯胺或硝基氯苯為原料。
5.權(quán)力要求I所述的目標(biāo)化合物合成方法，其特征在于:以等當(dāng)量的上述兩類化合物，在異丙醇中回流反應(yīng)1-1.5h。
6.權(quán)利要求1所述的喹唑啉氮芥衍生物在腫瘤治療中的應(yīng)用。
全文摘要
一種新型喹唑啉氮芥類化合物，其特征在于一端具有氮芥烷化基團(tuán)；另一端具有6，7-取代的喹唑啉結(jié)構(gòu)，取代基R1位于喹唑啉母體4位上，為2-、3-、4-的氮芥基團(tuán)；取代基R2、R3分別位于喹唑啉母體的6，7位上，為甲氧乙氧基、甲氧基、嗎啡啉丙氧基、3-四氫呋喃氧基及羥基。結(jié)構(gòu)如式A。實(shí)驗(yàn)表明，該類化合物能造成DNA的交聯(lián)，是一種雙功能烷化劑。體內(nèi)抗腫瘤活性實(shí)驗(yàn)表明，該類化合物具有較好的活性。不僅如此，該類化合物還具有氮芥類藥物所沒有的優(yōu)勢，即毒性較小。同時(shí)，該類化合物易于合成，總產(chǎn)率較高。種種優(yōu)勢，顯示此類化合物具有成為腫瘤治療藥物的巨大潛力。
文檔編號(hào)C07D405/14GK103193722SQ20121000535
公開日2013年7月10日 申請(qǐng)日期2012年1月10日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月10日
發(fā)明者齊傳民, 王瀟, 李石磊, 賀勇, 陳玉蓉 申請(qǐng)人:北京師范大學(xué)