專利名稱：一種從霉酚酸發酵液直接生產制備霉酚酸鈉的方法
技術領域：
本發明涉及一種從霉酚酸發酵液直接生產制備霉酚酸鈉的方法。
背景技術：
在1960年代末，Eli Iilly公開了霉酚酸鈉鹽(MPS)對溫血動物惡性腫瘤細胞生長的抑制作用。如今Novartis研制了一種霉酚酸鈉的腸溶衣制劑，稱為Myfortic 。霉酚酸鈉(Mycophenolatesodium, MPS)，分子式為 C17H19Na06，分子量為；342. 32。現有最新研究表明霉酚酸鈉是通過抑制肌苷一磷酸脫氫酶起作用，MPS有更好的耐受性，有值得關注的生物利用度和穩定性，需要給藥的單位劑量比MMF小，使得病人更易接受，提高病人的順應性。而胃腸道耐受性是免疫抑制治療的重要問題，因為它能影響植入器官生存力，從而影響病人的存活機會。作為新一代免疫抑制劑，MPS在美國的研究顯示副作用少，助換腎病人輕松過新生。海峽藥學2007年第19卷第8期《霉酚酸鈉的制備及化學分析測定并對合成》中提到霉酚酸和氫氧化鈉依次加入甲醇中反應，冷卻至室溫后于5°C下結晶，晶體抽濾后丙酮洗滌，真空烘干和研磨后即可得到霉酚酸鈉。南非專利No. 6804959也描述了霉酚酸一鈉和二鈉的制備。在一摩爾當量的甲醇鈉與霉酚酸在甲醇和氯仿的混合物中反應后，霉酚酸一鈉可通過用正戊烷沉淀分離。也描述了相應的二鈉的制備。在該情況下，將兩摩爾當量的甲醇鈉加入到霉酚酸的2:1苯-氯仿混合物溶液中，蒸發后的物質用丙酮/水結晶。WO 97/38689的合成路線與南非專利NO. 6804959中描述的相同。化合物可通過在丙酮/乙醇(如果有必要用水)中重結晶以結晶形式獲得(m. ρ 189-191°C)。上述利用霉酚酸制備霉酚酸鈉的方法，其不足之處有上述工藝所用原料為霉酚酸粉末，從霉酚酸發酵液制備霉酚酸粉末的過程需要消耗大量的有機溶媒；從霉酚酸粉末到霉酚酸鈉的制備過程也需使用大量溶媒，生產成本高，對環境污染嚴重。

發明內容
為解決以上問題，本發明提供一種從霉酚酸發酵液直接生產制備霉酚酸鈉的方法，霉酚酸發酵液中加入鈉堿生成霉酚酸鈉料液經過濾、干燥后制備成為霉酚酸鈉粉末；其具體操作步驟如下
1、霉酚酸發酵液加入鈉堿霉酚酸發酵液在攪拌下緩慢流加鈉堿，調發酵液PH值，繼續攪拌30— 60分鐘；
2、霉酚酸鈉料液過濾霉酚酸鈉料液經板框或微孔陶瓷膜過濾至澄清料液，運行溫度彡 40 0C ；
3、澄清料液經超濾進一步去除蛋白質、多糖和成色物質等大分子雜質；
4、超濾液經納濾膜脫鹽、濃縮3 5次，濃縮液的體積約為超濾液的20 30%;
5、納濾膜收集液經真空濃縮干燥或噴霧干燥成為霉酚酸鈉粉末。
本發明提供一種從霉酚酸發酵液直接生產制備霉酚酸鈉的方法，其操作步驟1中所指鈉堿為液體氫氧化鈉或固體氫氧化鈉的一種。本發明提供一種從霉酚酸發酵液直接生產制備霉酚酸鈉的方法，其操作步驟1中調發酵液PH值到8. 0—11. 0，優先選擇pH8 — 9. 5。本發明提供一種從霉酚酸發酵液直接生產制備霉酚酸鈉的方法，其操作步驟2中板框壓濾機操作壓力為5. 0 6. Obar。本發明提供一種從霉酚酸發酵液直接生產制備霉酚酸鈉的方法，其操作步驟2中陶瓷膜膜通量30 50L/h · m2，優先選擇35 45 L/h · m2。本發明提供一種從霉酚酸發酵液直接生產制備霉酚酸鈉的方法，其操作步驟2中陶瓷膜運行壓力0. 15-0. !35Mpa、優先選0. 2-0. 3Mpa。本發明提供一種從霉酚酸發酵液直接生產制備霉酚酸鈉的方法，其操作步驟2中陶瓷膜孔徑0. 03-0. 5um，優先選0. 05-0. 15um。本發明提供一種從霉酚酸發酵液直接生產制備霉酚酸鈉的方法，其操作步驟3中超濾膜操作壓力為1. 5 6. Obar，優先選擇3. 0 6. Obar操作壓力。本發明提供一種從霉酚酸發酵液直接生產制備霉酚酸鈉的方法，其操作步驟3中超濾膜截留分子量為5000 100000，優先選擇6000 8000。本發明提供一種從霉酚酸發酵液直接生產制備霉酚酸鈉的方法，其操作步驟3中所用超濾膜的膜通量為30L/h · m2 45 L/h · m2，優先選擇40L/h · m2 45 L/h · m2。本發明提供一種從霉酚酸發酵液直接生產制備霉酚酸鈉的方法，其操作步驟3中超濾膜料液的操作溫度為5°C 35°C，優先選擇25 30°C。本發明提供一種從霉酚酸發酵液直接生產制備霉酚酸鈉的方法，其操作步驟2中處理好的料液也可直接進行操作步驟5處理。本發明提供一種從霉酚酸發酵液直接生產制備霉酚酸鈉的方法，其操作步驟3中所用超濾膜為無機(含陶瓷材料、金屬、合金及其他非金屬材料)類、聚砜類、聚偏二氟乙烯類、芳香聚酰胺類、醋酸纖維素類、復合膜類膜材料中的一種或幾種。本發明提供一種從霉酚酸發酵液直接生產制備霉酚酸鈉的方法，其操作步驟4中納濾膜操作壓力為6. 0 12. Obar，優先選擇8. 0 12. Obar操作壓力。本發明提供一種從霉酚酸發酵液直接生產制備霉酚酸鈉的方法，其操作步驟4中納濾膜截留分子量為300 800，優先選擇600 800。本發明提供一種從霉酚酸發酵液直接生產制備霉酚酸鈉的方法，其操作步驟4中所用納濾膜的膜通量為20L/h · m2 40 L/h · m2，優先選擇30L/h · m2 ；35 L/h · m2.
本發明提供一種從霉酚酸發酵液直接生產制備霉酚酸鈉的方法，其操作步驟4中納濾膜料液的操作溫度為5°C 35°C，優先選擇25 30°C。本發明提供一種從霉酚酸發酵液直接生產制備霉酚酸鈉的方法，其操作步驟4中所用納濾膜為聚偏二氟乙烯類、芳香聚酰胺類、醋酸纖維素類、復合膜類膜材料中的一種或幾種。經測試，此方法制備的類白色粉末溶于水，不溶于無水乙醇，熔點為189. 6—192. 1°C，與文獻所報告的霉酚酸鈉熔點(189 — 191°C ) 一致，與霉酚酸的熔點(141°c )不同。與現有工藝技術相比，本發明具有顯著的特點
41.本方法直接從霉酚酸發酵制備霉酚酸鈉，去除了制備霉酚酸粉末的中間過程；
2.本方法制備霉酚酸鈉的過程中不使用有機溶媒，節省了生產成本；
3.本方法好處在于工藝簡單、能耗物耗低、綠色清潔，便于實施，而且作業時間短，減少了環境的污染，提高了產品的質量。
具體實施例方式為了更好的闡述本發明一種從霉酚酸發酵液直接生產制備霉酚酸鈉的方法，以下通過具體實施例對本發明作進一步說明，但不以任何方式限制本發明。實施例1
以含霉酚酸濃度為7. 5g/L的發酵濾液^OL為原料，邊攪拌邊緩慢流加氫氧化鈉液體調節pH至9. 0，再繼續攪拌35分鐘，之后采用孔徑為0. 05um的陶瓷膜，陶瓷膜通量為35L/ h ·Π12，操作壓力為0. 20Mpa，操作溫度30°C操作去除大顆粒；濾液采用截留分子量為5000Da 的復合膜，在超濾膜通量為30 L/h ·ιη2，操作壓力為5. Obar，操作溫度25°C的操作條件下經超濾膜除雜，去除蛋白質、多糖和成色物質等。超濾透過液采用截留分子量為300Da的復合膜進行納濾處理，在納濾膜通量為30 L/h · m%操作壓力為10. Obar，操作溫度25°C的操作條件下，經過納濾脫鹽、濃縮3次，真空干燥得類白色霉酚酸鈉1. 98kg，收率為95%。實施例2
以含霉酚酸濃度為7. 8g/L的發酵液270L為原料，邊攪拌邊緩慢流加氫氧化鈉液體調節PH至9. 3，再繼續攪拌40分鐘，之后采用孔徑為0. 05um的陶瓷膜，陶瓷膜通量為 35L/h · m%操作壓力為0. 20Mpa，操作溫度35°C操作去除大顆粒；濾液采用截留分子量為 50000Da的復合膜，在超濾膜通量為40 L/h ·Π12，操作壓力為5. Obar，操作溫度30°C的操作條件下經超濾除雜，去除蛋白質、多糖和成色物質等。超濾透過液采用截留分子量為300Da 的復合膜進行納濾處理，在納濾膜通量為30 L/h · m%操作壓力為10. Obar，操作溫度30°C 的操作條件下，經過納濾脫鹽、濃縮4次，-0. OSMpa真空干燥得類白色霉酚酸鈉2. Ukg，回收率為94. 2%ο實施例3
以含霉酚酸濃度為8. 5g/L的發酵液250L為原料，邊攪拌邊緩慢流加氫氧化鈉液體調節PH至8. 5，再繼續攪拌35分鐘，之后采用孔徑為0. 05um的陶瓷膜，陶瓷膜通量為 40L/h · m%操作壓力為0. 20Mpa，操作溫度30°C操作去除大顆粒；濾液采用截留分子量為 50000Da的復合膜，在超濾膜通量為35 L/h ·Π12，操作壓力為5. Obar，操作溫度35°C的操作條件下經超濾除雜，去除蛋白質、多糖和成色物質等。超濾透過液采用截留分子量為500Da 的復合膜進行納濾處理，在納濾膜通量為40 L/h · m%操作壓力為10. Obar，操作溫度40°C 的操作條件下，經過納濾脫鹽、濃縮3次，_0.09Mpa真空干燥得類白色霉酚酸鈉2. Ukg，回收率為93. 2%ο實施例4
以含霉酚酸濃度為7. Og/L的發酵液270L為原料，邊攪拌邊緩慢流加氫氧化鈉液體調節pH至8. 9，再繼續攪拌55分鐘，之后采用板框壓濾機壓濾操作壓力為5. Obar,過濾液在 -0. 07Mpa真空干燥得類白色霉酚酸鈉1. 89kg，回收率為93. 5%。實施例5以含霉酚酸濃度為7. 2g/L的發酵液^OL為原料，邊攪拌邊緩慢流加氫氧化鈉液體調節PH至8. 7，再繼續攪拌46分鐘，之后采用板框壓濾機壓濾操作壓力為6. Obar,過濾后采用截留分子量為SOOODa的復合膜，在超濾膜通量為40L/h ·Π12，操作壓力為3. Obar，操作溫度35°C的操作條件下經超濾除雜，去除蛋白質、多糖和成色物質等。超濾透過液采用截留分子量為SOODa的復合膜進行納濾處理，在納濾膜通量為40 L/h ·Π12，操作壓力為8. Obar，操作溫度40°C的操作條件下，經過納濾脫鹽、濃縮3次，-0. 07Mpa真空干燥得類白色霉酚酸鈉1.86kg，回收率為93. 0%。
權利要求
1.本發明提供一種從霉酚酸發酵液直接生產制備霉酚酸鈉的方法，霉酚酸發酵液中加入鈉堿生成霉酚酸鈉料液經過濾、干燥后制備成為霉酚酸鈉粉末；其特征在于操作步驟如下a、霉酚酸發酵液加入鈉堿霉酚酸發酵液在攪拌下緩慢流加鈉堿，調發酵液PH值，繼續攪拌30— 60分鐘；b、霉酚酸鈉料液過濾霉酚酸鈉料液經板框或微孔陶瓷膜過濾至澄清料液，運行溫度彡 40 0C ；c、澄清料液經超濾進一步去除蛋白質、多糖和成色物質等大分子雜質；d、超濾液經納濾膜脫鹽、濃縮3 5次，濃縮液的體積約為超濾液的20 30%;e、納濾膜收集液經真空濃縮、干燥成為霉酚酸鈉粉末。
2.根據權利要求書1一種從霉酚酸發酵液直接生產制備霉酚酸鈉的方法，其特征在于操作步驟a中所指鈉堿為液體氫氧化鈉或固體氫氧化鈉的一種。
3.根據權利要求書1一種從霉酚酸發酵液直接生產制備霉酚酸鈉的方法，其特征在于操作步驟a中調發酵液pH值到8. 0—10. 0，優先選擇pH8— 9. 5。
4.根據權利要求書1一種從霉酚酸發酵液直接生產制備霉酚酸鈉的方法，其特征在于操作步驟b中板框壓濾機壓濾操作壓力為5. 0 6. Obar。
5.根據權利要求書1一種從霉酚酸發酵液直接生產制備霉酚酸鈉的方法，其特征在于操作步驟b中陶瓷膜膜通量30 50L/h · m%優先選擇35 45 L/h · m2 ；運行壓力 0. 15-0. !35Mpa，優先選 0. 2-0. 3Mpa;孔徑 0. 03-0. 5um，優先選 0. 05-0. 15um。
6.根據權利要求書1一種從霉酚酸發酵液直接生產制備霉酚酸鈉的方法，其特征在于操作步驟c中超濾膜操作壓力為1. 5 6. Obar,優先選擇3. 0 6. Obar操作壓力；截留分子量為5000 100000，優先選擇6000 8000;膜通量為30L/h · m2 45 L/h · m2，優先選擇 40L/h · m2 45 L/h · m2。
7.根據權利要求書1一種從霉酚酸發酵液直接生產制備霉酚酸鈉的方法，其特征在于操作步驟中超濾膜，納濾膜料液的操作溫度為5°C 35°C，優先選擇25 30°C。
8.根據權利要求書1一種從霉酚酸發酵液直接生產制備霉酚酸鈉的方法，其特征在于操作步驟c中所用超濾膜為無機(含陶瓷材料、金屬、合金及其他非金屬材料)類、聚砜類、聚偏二氟乙烯類、芳香聚酰胺類、醋酸纖維素類、復合膜類膜材料中的一種或幾種。
9.根據權利要求書1一種從霉酚酸發酵液直接生產制備霉酚酸鈉的方法，其特征在于操作步驟d中納濾膜操作壓力為6. 0 12. Obar，優先選擇8. 0 12. Obar;截留分子量為300 800，優先選擇600 800 ；膜通量為20L/h · m2 40 L/h · m2，優先選擇30L/ h · m2 35 L/h · m2。
10.根據權利要求書1一種從霉酚酸發酵液直接生產制備霉酚酸鈉的方法，其特征在于操作步驟d中所用納濾膜為聚偏二氟乙烯類、芳香聚酰胺類、醋酸纖維素類、復合膜類膜材料中的一種或幾種。
11.根據權利要求書1一種從霉酚酸發酵液直接生產制備霉酚酸鈉的方法，其特征在于其操作步驟b中處理好的料液也可直接進行操作步驟e處理。
全文摘要
本發明提供一種從霉酚酸發酵液直接生產制備霉酚酸鈉的方法，霉酚酸發酵液中加入鈉堿生成霉酚酸鈉料液經過濾、干燥后制備成為霉酚酸鈉粉末，本方法直接從霉酚酸發酵制備霉酚酸鈉，去除了制備霉酚酸粉末的中間過程，不使用有機溶媒，減少污染，節省生產成本，有利于工業生產。
文檔編號C07D307/88GK102532078SQ201210005778
公開日2012年7月4日 申請日期2012年1月10日 優先權日2012年1月10日
發明者楊斌, 陳灼湖 申請人:福建和泉生物科技有限公司