專利名稱：一種制備順式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸的方法
—種制備順式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸的方法
技術領域：
本發明涉及醫藥制造技術領域，具體地說，是頭孢類抗生素藥物頭孢卡品酯生產時所需側鏈中間體的制備方法，即一種制備順式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸(4)的新制備工藝路線。
背景技術：
頭孢卡品酯是由日本鹽野義制藥公司開發的新一代口服頭孢抗生素藥物，于1997年上市。其經腸道吸收進入體內，在高效抑制革蘭氏陽性菌、陰性菌的同時還強有力地抑制金黃色葡萄球菌，因此在臨床上得到廣泛的應用。
權利要求
1.一種制備順式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸的方法，其特征在于:(I)以鹵代乙酰乙酸酯為原料，低溫下與正丙醛發生Knoevenagel縮合反應生成順式_2_鹵代乙酰基-2-戊烯酸酯I ; (2) I繼而與N-叔丁氧羰基硫脲2進行Hantzsch噻唑合成反應生成完全順式的2- (2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯3 ; (3) 3在堿性條件下水解，再經酸化最終獲得目標產物順式-2- (2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸4。
2.如權利要求1所述的一種制備順式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸的方法，其特征在于，整個制備過程所經歷的工藝步驟為: (1)在有機溶劑中，化學計量的鹵代乙酰乙酸酯與化學計量的正丙醛在催化劑存在下于低溫進行Knoevenagel縮合反應生成完全順式的2_鹵代乙酰基_2_戍烯酸酯1:
3.如權利要求1或者2所述的一種制備順式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸的方法，其特征在于，在所述的工藝步驟(I)中，所述的鹵代乙酰乙酸酯中的鹵代是指氯代、溴代、碘代，酯是指C1 C6低碳醇所對應的酯。
4.如權利要求3所述的一種制備順式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸的方法，其特征在于，所述的酯優選為反應活性好的4-溴乙酰乙酸乙酯或甲酯。
全文摘要
本發明涉及一種制備順式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸的方法，(1)以鹵代乙酰乙酸酯為原料，低溫下與正丙醛發生Knoevenagel縮合反應生成順式-2-鹵代乙酰基-2-戊烯酸酯1；(2)1繼而與N-叔丁氧羰基硫脲2進行Hantzsch噻唑合成反應生成順式2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯3；(3)3在堿性條件下水解，再經酸化后最終得到目標產物順式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸4。本發明的優點是直接使用叔丁氧羰基(Boc)保護的N-叔丁氧羰基硫脲2進行Hantzsch噻唑合成反應，可以單一合成完全順式的2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸4，消除了分離的難點，提高了目標產物的收率；工藝路線設計合理，步驟簡潔，條件溫和，操作簡單，環境污染少，反應收率高，適于規模化生產。
文檔編號C07D277/44GK103193731SQ201210005520
公開日2013年7月10日 申請日期2012年1月9日 優先權日2012年1月9日
發明者冀亞飛, 翟嬌嬌, 江健安, 黃偉彬, 杜彩彥, 王毅 申請人:華東理工大學