專利名稱：卡巴拉汀中間體的制備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥合成領域，具體涉及卡巴拉汀中間體的制備方法。
背景技術：
卡巴拉汀，是一種乙酰膽堿酯酶抑制劑，可抑制中樞乙酰膽堿酶的活性，其結構中的氨基甲酸部分能與乙酰膽堿酶的活性部位結合，從而抑制此酶的活性，并增加中樞膽堿能神經的活性。能改善阿爾茨海默病的神經精神缺損，使癥狀改善。商品名Exelon，由美國諾華制藥公司生產。其化學名為(S)-N-乙基-N-甲基氨基甲酸-3-(1-二甲氨基乙基)苯酯。卡巴拉汀和其他苯基氨基甲酸酯首先在歐洲專利EP193926中進行了描述，所述申請描述了通過3-(1-二甲氨基乙基)羥苯基與異氰酸酯或氨基甲酰基鹵化物的酰胺化反應獲得卡巴拉汀，然而，該專利沒有提及將所獲得的外消旋混合物轉化成其光學活性對映體的任何可能性。美國專利US5602176描述了由外消旋混合物制備卡巴拉汀(S)對映體的方法，該方法由以下步驟構成:用(+)_D-酒石酸制備非對映異構體鹽并借助于結晶將它們分離。用氫氧化鈉溶液將卡巴拉汀(S)對映體與所獲得的鹽分離。國際專利申請W003/101917描述了借助于以下方式獲得卡巴拉汀和其他苯基氨基甲酸酯:使3-(1- 二甲氨基乙基)苯酚與N-乙基-N-甲基-4-硝基苯基氨基甲酸酯反應，隨后用(+)_對甲苯酰酒石酸一水合物拆分該外消旋混合物而獲(S)對映體。如US5602176和W003/101917所述，在最后一個合成步驟中拆分外消旋混合物涉及的主要技術缺陷為:制備的外消旋產物即(R)對映體的50%在該步驟中損失。事實上，光學拆分需要附加的重結晶步驟，這導致總合成產率，以及工藝的成本效益較低。國際專利申請W02010072798在上述文獻基礎上，提供了一種合成卡巴拉汀手性中間體的方法，該方法以間羥基苯乙酮為原料在手性催化劑作用下進行轉移氫化反應，該文獻中以甲酸為氫源，解決了上述文獻中存在的技術缺陷，W02010072798提供的不對稱還原方法，得到的產物(R)-3-(1-羥乙基)苯酚的ee值為93%，粗品收率為90%，然而上述催化劑用量為底物摩爾用量的0.1%，氫源為甲酸原子經濟性低，不利于環境保護；W02010072798公布了一種由(R)_3-(l-羥乙基)苯酚合成卡巴拉汀的另一關鍵中間體(S) -3-(1- 二甲胺-乙基)苯酚的方法，需要進行三步反應，可以用化學反應式表示如下:
權利要求
1.一種(R)-3-(l-羥乙基)苯酚的制備方法，包括如下步驟:間羥基苯乙酮在手性催化劑，堿和氫氣作用下即得到(R)-3_(l-羥乙基)苯酚； 其中所述的手性催化劑為具有下列結構的化合物:
2.根據權利要求1所述的制備方法，其中所述X為C1 C4烷基。
3.根據權利要求1所述的制備方法，其中所述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、氨基鈉、三乙胺、三丁胺或N-甲基嗎啉。
4.根據權利要求1所述的制備方法，其中所述反應所用溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、四氫呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氧六環、DMF、DMSO中的一種或其中幾種的混合溶劑。
5.根據權利要求1所述的制備方法，其中所述反應氫氣壓力為0.2 IOMPa ;所述間羥基苯乙酮與手性催化劑的摩爾用量比為1: (0.0001 0.000001);所述間羥基苯乙酮與所述堿的摩爾用量比為1: (1.01 1.5)。
6.根據權利要求1所述制備方法，其中所述的(R)-3-(l-羥乙基)苯酚可進一步的轉化為(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚，具體包括如下步驟: (1)(R)-3-(l-羥乙基)苯酚在堿性條件下與甲基磺酰氯進行反應得到(R)-甲磺酸-3-(1-甲磺酸氧乙基)苯酯； (2)(R)-甲磺酸-3-(1-甲磺酸氧乙基)苯酯與二甲胺反應得到(S)-甲磺酸-3-(1-二甲氣基乙基)苯酷； (3)(S)-甲磺酸-3-(1-二甲氨基乙基)苯酯在堿性條件下水解得到所述的(S)-3_(l-二甲氨基乙基)苯酌.。
7.根據權利要求6所述的制備方法，其中步驟(I)中所述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、三丁胺、N-甲基嗎啉或吡啶。
8.根據權利要求6所述的制備方法，其中步驟(I)所述(R)-3-(l-羥乙基)苯酚與所述堿的摩爾用量比優選為1: (2 3)。
全文摘要
本發明涉及醫藥合成領域，具體涉及卡巴拉汀中間體的制備方法，該方法以間羥基苯乙酮為原料，在手性催化劑，堿和氫氣作用下即得到制備卡巴拉汀的手性中間體化合物(R)-3-(1-羥乙基)苯酚；其中所述的手性催化劑為具有下列結構的化合物X為H、C1～C8烷基，C1～C8烷氧基，苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基、雜芳基或芐基，所述的苯基上的取代基為C1～C8的烴基、烷氧基，取代基數量為1～5，所述的雜芳基為呋喃基、噻吩基或吡啶基。本發明給出的卡巴拉汀中間體的制備方法中，應用手性催化劑，可得到高純度的卡巴拉汀中間體(R)-3-(1-羥乙基)苯酚，用手性HPLC分析其ee值大于97％。并且此催化劑的摩爾用量僅為反應底物的1/100000～1/1000000即可達到所述的光學純度，反應底物能夠全部轉化，大大節省了成本，反應收率也較高，節約了原料。
文檔編號C07C39/11GK103193600SQ20121000769
公開日2013年7月10日 申請日期2012年1月7日 優先權日2012年1月7日
發明者嚴普查, 章向東, 李原強, 車大慶 申請人:浙江九洲藥物科技有限公司