專利名稱：阿利克倫中間體及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)制藥領(lǐng)域，特別是涉及一種合成的高血壓蛋白原酶抑制劑阿利克倫的中間體及其合成方法，以及這種合成的阿利克倫中間體在進(jìn)一步反應(yīng)形成更為靠近阿利克倫的中間體中的應(yīng)用方法。
背景技術(shù)：
全世界高血壓患病率約10%，我國高血壓患者有1.8億，每年新增高血壓患者350萬。高血壓是我國最常見的心血管疾病，也是最大的流行病之一。它不僅患病率高，且常引起心、腦、腎并發(fā)癥，是腦卒中、冠心病的主要危險(xiǎn)因素之一。研究表明，阿利克侖能顯著降低高血壓患者的血壓。新型抗高血壓藥阿利克侖片(Aliskiren,商品名Tekturna)是一種口服有效的強(qiáng)大的非肽類腎素抑制劑，美國FDA于2007年批準(zhǔn)上市。阿利克侖的中文化學(xué)名稱為:(2S，4S, 5S, 7S) _5_氨基-氮_(2_氨基甲酰基-2-甲基丙基)-4-羥基-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)芐基]_8_甲基壬酰胺，分子式=C3tlH53N3O6 ;CA登記號:173334-57-1，化學(xué)結(jié)構(gòu)如式VI所示:
權(quán)利要求
1.一種式(in)或式(in’)所示的阿利克倫中間體:
2.如權(quán)利要求1中的阿利克倫中間體的制備方法，其特征是:由式(I)或式(I’)所示的化合物分別與式(II)所示的化合物反應(yīng)得到，其反應(yīng)方程式如下所示，
3.如權(quán)利要求2所述的阿利克倫中間體的制備方法，其特征是:所述反應(yīng)的溶媒為任意選自苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、乙醚、叔丁基甲基醚、DMF、DMS0、乙腈、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、NMP、N-甲基嗎啉、吡啶、三乙胺、水中的一種或兩種的混合物。
4.如權(quán)利要求2所述的阿利克倫中間體的制備方法，其特征是:所述如式(I)所示的化合物或如式(I’)所示的化合物可以是其成鹽形式或衍生物形式，優(yōu)選地為式(I)或式(I ’)所示化合物的鹽酸鹽形式，或N，N’，N’ ’ -三甲氧基-N，N’，N’ ’ -三甲基-三氨基膦衍生物。
5.如權(quán)利要求2所述的阿利克倫中間體的制備方法，其特征是:所述反應(yīng)的反應(yīng)溫度優(yōu)選_25°C 130°C，其中特別優(yōu)選為(TC 60°C。
6.如權(quán)利要求2所述的阿利克倫中間體的制備方法，其特征是:所述反應(yīng)中還添加有催化劑，所述催化劑為有機(jī)堿或無機(jī)堿或酰化反應(yīng)活化劑，其中優(yōu)選為三乙胺、吡啶、二異丙基乙胺、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、4-二甲氨基吡唆、羰基二咪唑、1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎗六氟磷酸(BOP試劑)，N，N’ - 二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)。
7.—種如權(quán)利要求1所述的阿利克倫中間體在制備如式(V)所示的阿利克倫中間體的應(yīng)用，其特征是制備方法為將如式(III)或式(III’)所示的化合物與式(IV)所示的化合物反應(yīng)，生成阿利克倫中間體式(V)，其反應(yīng)方程式為
8.如權(quán)利要求7所述的在制備如式(V)所示的阿利克倫中間體的應(yīng)用，其特征是:所述反應(yīng)的溶媒為苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、叔丁基甲基醚、N，N-二甲基甲酰胺、NMP、正己烷、環(huán)己烷中的一種或兩種的混合物，特別優(yōu)選為二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚中的一種或兩種的混合物。
9.如權(quán)利要求7所述的在制備如式(V)所示的阿利克倫中間體的應(yīng)用，其特征是:所述反應(yīng)的溫度為_78°C 130°C，其中優(yōu)選為-78°C 25°C。
10.如權(quán)利要求7所述的在制備如式(V)所示的阿利克倫中間體的應(yīng)用，其特征是:所述的式(IV)的反應(yīng)活性狀態(tài)為其金屬化合物狀態(tài)，用于金屬化的試劑為任意地選自鎂、正丁基鋰、叔丁基鋰、異丁基鋰、甲基鋰、六甲硅基氨基鋰中的一種或兩種的混合物，其中特別優(yōu)選為鎂、正丁基鋰中的一種或兩種的混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及有機(jī)制藥領(lǐng)域，特別是涉及一種合成的高血壓蛋白原酶抑制劑阿利克倫的中間體及其合成方法，以及這種合成的阿利克倫中間體在進(jìn)一步反應(yīng)形成更為靠近阿利克倫的中間體中的應(yīng)用方法。為了克服現(xiàn)有合成工藝中成本高、工藝路線復(fù)雜、副產(chǎn)物多、反應(yīng)時間長等缺陷，本發(fā)明提供了一種新的阿利克倫中間體及其制備方法，并且進(jìn)一步的提供了這種新的阿利克倫中間體在形成更為靠近阿利克倫的中間體的應(yīng)用方法。從而實(shí)現(xiàn)了阿利克倫中間體易于制備、純化，具有成本低、安全性高、適合于工業(yè)化生產(chǎn)的目的。
文檔編號C07D307/33GK103204834SQ20121000724
公開日2013年7月17日 申請日期2012年1月11日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月11日
發(fā)明者陳本順, 周長岳, 張兵 申請人:南京歐信醫(yī)藥技術(shù)有限公司