專利名稱：一種4-羥基-2-甲氧基苯甲醛的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種醫藥中間體4-羥基-2-甲氧基苯甲醛的制備新方法，屬于化學制備技術領域。
背景技術：
4-羥基-2-甲氧基苯甲醛為醫藥中間體，還可用于固相蛋白質合成方面，用于酸敏型樹脂鏈接。4-羥基-2-甲氧基苯甲醛(4-Hydroxy-2_methoxybenzaldehyde)， CAS 號18278-34-7
分子式C8H8O3
分子量152. 15本發明提供一種4-羥基-2-甲氧基苯甲醛的制備方法，該制備方法反應條件溫和，產物質量好、收率高，易于實現。為實現上述目的，本發明所采用的技術方案為
一種4-羥基-2-甲氧基苯甲醛的制備方法，包括如下步驟
(1)以間羥基苯甲醚(又名3-羥基苯甲醚、3-甲氧基苯酚、間甲氧基苯酚)為主原料， 將間羥基苯甲醚溶入無水乙酸中，加入離子液體催化劑進行酯化反應，酯化反應完成后減壓蒸餾分離得3-乙酰氧基苯甲醚；其中，各物料投料重量比為間羥基苯甲醚無水乙酸 離子液體催化劑=1 0. 90 1· 21 0. 08 0. 1 ；
(2)將上述所得3-乙酰氧基苯甲醚與N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、三氯氧磷經維爾斯邁爾反應(Vilsmeier reaction)引入醛基生成反應液；其中，各物料投料重量比為3_乙酰氧基苯甲醚N，N- 二甲基甲酰胺三氯氧磷=1 1. 02^1. 16 1. l(Tl. 20，將所得反應液緩慢滴入三倍量的水中，滴加完畢后再進行充分攪拌，生成2-甲氧基-4-乙酰氧基苯甲醛；繼續升溫、攪拌脫除乙酰基生成目標產物、靜置分層得有機層，水洗有機層、蒸餾脫除有機層水分得4-羥基-2-甲氧基苯甲醛(純度99. 6%)，摩爾收率90%以上。所述步驟(1)中，酯化反應時的溫度為5(T80°C。
為白色晶體，熔點158-159°C，可溶于乙醚及乙酸乙酯等有機溶劑。本發明為該化合物的一條合成路線，未見文獻記載。

發明內容
3
所述步驟(2)中，維爾斯邁爾反應時的溫度為-纊_2°C，反應時間為1小時。所述步驟(2)中，將所得反應液緩慢滴入三倍量的水中時，控制水溫不超過20°C， 且滴加完畢后再進行充分攪拌30分鐘，生成2-甲氧基-4-乙酰氧基苯甲醛。所述步驟(2)中，所生成的2-甲氧基-4-乙酰氧基苯甲醛繼續升溫至5(T55°C，并進行充分攪拌1小時脫除乙酰基生成目標產物。所述離子液體催化劑為1-丁基-3-甲基咪唑醋酸鹽、1-丁基-3-甲基咪唑溴鹽中的任意一種。本發明在第一步采用了無毒無害的離子液體為酯化催化劑，反應過程基本無三廢產生，反應中唯一產生副產物為水，離子液體、未反應乙酸可套用，以間羥基苯甲醚計產物 3-乙酰氧基苯甲醚收率97%，純度99. 7%。傳統的酯化反應采用無機強酸做酯化催化劑對設備產生強腐蝕并且廢酸處理難，而用固體超強酸等做催化劑產品收率又低(一般在80%以下)。第二步反應利用乙酰氧基的空間位阻效應，經維爾斯邁爾反應(Vilsmeier reaction)很好地在甲氧基的鄰位引入醛基，經多次實驗結果表明，未檢測到其他位置的副產物產生；同時巧妙地利用在維爾斯邁爾反應結束后的水解過程產生的強酸性條件，控制好溫度條件脫除乙酰基，得目標物純度達到99. 6%。本發明整個工藝過程反應條件溫和，產物質量好、收率高，易于實現，是一條工業化生產4-羥基-2-甲氧基苯甲醛的好方法。上述間羥基苯甲醚選用北京恒業中遠化工有限公司生產的間羥基苯甲醚 99%min ；1_ 丁基-3-甲基咪唑醋酸鹽選用中科院蘭州化學所的1_ 丁基_3_甲基咪唑醋酸鹽98%min ；1- 丁基-3-甲基咪唑溴鹽選用中科院蘭州化學所的1_ 丁基_3_甲基咪唑溴鹽 98%min。
具體實施例方式
本發明一種4-羥基-2-甲氧基苯甲醛的制備方法包括如下步驟
第-
-步羥基保護
)H
-
以間羥基苯甲醚(又名3-羥基苯甲醚、3-甲氧基苯酚、間甲氧基苯酚)為主原料，將間羥基苯甲醚溶入無水乙酸中，加入離子液體催化劑進行酯化反應，酯化反應時的溫度為 5(T80°C，酯化反應完成后減壓蒸餾分離得3-乙酰氧基苯甲醚(純度99. 796，收率97%)； 其中，各物料投料重量比為間羥基苯甲醚無水乙酸離子液體催化劑=1 0. 90^1.21 0. 08、. 1。離子液體催化劑為1-丁基-3-甲基咪唑醋酸鹽、1-丁基-3-甲基咪唑溴鹽中的
任意一種。
第:步在甲氧基鄰位定向弓丨入醛基、再脫除乙酰基得目標產物
權利要求
1. 一種4-羥基-2-甲氧基苯甲醛的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)以間羥基苯甲醚為主原料，將間羥基苯甲醚溶入無水乙酸中，加入離子液體催化劑進行酯化反應，酯化反應完成后減壓蒸餾分離得3-乙酰氧基苯甲醚；其中，各物料投料重量比為間羥基苯甲醚無水乙酸離子液體催化劑=1 0. 90 1· 21 0. 08 0. 1 ；(2)將上述所得3-乙酰氧基苯甲醚與N，N-二甲基甲酰胺、三氯氧磷經維爾斯邁爾反應引入醛基生成反應液；其中，各物料投料重量比為3-乙酰氧基苯甲醚N，N-二甲基甲酰胺三氯氧磷=1 1. 02^1. 16 1. l(Tl. 20，將所得反應液緩慢滴入三倍量的水中，滴加完畢后再進行充分攪拌，生成2-甲氧基-4-乙酰氧基苯甲醛；繼續升溫、攪拌脫除乙酰基生成目標產物、靜置分層得有機層，水洗有機層、蒸餾脫除有機層水分得4-羥基-2-甲氧基苯甲
2.如權利要求1所述的一種4-羥基-2-甲氧基苯甲醛的制備方法，其特征在于所述步驟(1)中，酯化反應時的溫度為5(T80°C。
3.如權利要求1所述的一種4-羥基-2-甲氧基苯甲醛的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中，維爾斯邁爾反應時的溫度為-纊-2°C，反應時間為1小時。
4.如權利要求1所述的一種4-羥基-2-甲氧基苯甲醛的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中，將所得反應液緩慢滴入三倍量的水中時，控制水溫不超過20°C，且滴加完畢后再進行充分攪拌30分鐘，生成2-甲氧基-4-乙酰氧基苯甲醛。
5.如權利要求1所述的一種4-羥基-2-甲氧基苯甲醛的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中，所生成的2-甲氧基-4-乙酰氧基苯甲醛繼續升溫至5(T55°C，并進行充分攪拌1小時脫除乙酰基生成目標產物。
6.如權利要求1所述的一種4-羥基-2-甲氧基苯甲醛的制備方法，其特征在于所述離子液體催化劑為1-丁基-3-甲基咪唑醋酸鹽、1-丁基-3-甲基咪唑溴鹽中的任意一種。
全文摘要
本發明涉及一種醫藥中間體4-羥基-2-甲氧基苯甲醛的制備新方法，屬于化學制備技術領域，包括如下步驟(1)以間羥基苯甲醚、無水乙酸、離子液體催化劑為原料進行酯化反應，酯化反應完成后減壓蒸餾分離得3-乙酰氧基苯甲醚；(2)將上述所得3-乙酰氧基苯甲醚與N，N-二甲基甲酰胺、三氯氧磷經維爾斯邁爾反應引入醛基生成反應液將反應液滴入水中，滴加完畢后再進行充分攪拌，生成2-甲氧基-4-乙酰氧基苯甲醛；繼續升溫、攪拌脫除乙酰基生成目標產物、靜置分層得有機層，水洗有機層、蒸餾脫除有機層水分得4-羥基-2-甲氧基苯甲醛。本發明整個工藝過程反應條件溫和，產物質量好、收率高，易于實現。
文檔編號C07C45/65GK102557903SQ20121000987
公開日2012年7月11日 申請日期2012年1月13日 優先權日2012年1月13日
發明者施根祥, 朱曉東, 王宇 申請人:浙江龍華精細化工有限公司