專利名稱：一種抗凝血藥及其關(guān)鍵中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗凝血藥利伐沙班的合成工藝改進(jìn)及關(guān)鍵中間體3-嗎啉酮和
4-[ (4-氨基苯基)]-3-嗎啉酮的合成方法。
權(quán)利要求
1.一種抗凝血藥利伐沙班的制備方法，通過5-氯噻吩甲酰氯與4- {4- [ (5S) -5-(氨甲基)-2-氧-1，3-唑烷-5-基]-苯基}-嗎啉-3-酮硫氫酸鹽或該化合物的鹽酸鹽反應(yīng)得至IJ，其特征在于合成過程中以二氯甲烷為溶劑，以三乙胺、N，N-二異丙基乙胺等有機(jī)堿為縛酸劑，或三乙胺直接作為溶劑及縛酸劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于反應(yīng)溫度為0-30°C，優(yōu)選15-25°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于5-氯噻吩甲酰氯與4- {4- [ (5S) -5-(氨甲基)-2-氧-I，3-唑烷-5-基]-苯基}-嗎啉-3-酮硫氫酸鹽或該化合物的鹽酸鹽的摩爾比I I. 5 I。
4.一種利伐沙班中間體化合物V3-嗎啉酮的合成方法，其特征在于采用化合物III作為制備3-嗎啉酮的關(guān)鍵中間體，化合物III在醇類溶劑中，在堿的催化下通過酯交換生成化合物IV,再經(jīng)環(huán)合生成3-嗎啉酮。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于生成化合物IV的反應(yīng)液不經(jīng)處理直接加堿環(huán)合生成3-嗎啉酮。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于生成化合物IV的反應(yīng)液經(jīng)過濾、濃縮，再經(jīng)堿催化環(huán)合生成3-嗎啉酮。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于化合物IV環(huán)合生成3-嗎啉酮中，溶劑為二氯甲烷，氯仿，異丙醇，乙醇或甲醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于化合物IV環(huán)合生成3-嗎啉酮中，堿為氫氧化鉀，氫氧化鈉，叔丁醇鉀或叔丁醇鈉。
9.一種利伐沙班中間體4-[ (4-氨基苯基)]-3_嗎啉酮的合成方法，由3-嗎啉酮在堿作用下與對(duì)氟硝基苯縮合生成化合物VI，再還原得到目標(biāo)化合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的合成方法，其特征在于合成化合物VI的反應(yīng)溫度為0-50 °C，優(yōu)選 10-20°C。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的合成方法，其特征在于合成化合物VI的堿為叔丁醇鉀或叔丁醇鈉，優(yōu)選叔丁醇鉀。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗凝血藥及其關(guān)鍵中間體3-嗎啉酮和4-[(4-硝基苯基)]-3-嗎啉酮的合成方法。中間體的合成以氨基乙醇和氯乙酰氯為起始原料，經(jīng)縮合、酯交換、環(huán)合、再縮合及還原反應(yīng)得到，操作簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。成品合成過程中以二氯甲烷或三乙胺作溶劑，經(jīng)簡(jiǎn)單的后處理即可得到成品，HPLC純度≥99.5％。工藝過程簡(jiǎn)單，易操作，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D413/14GK102746288SQ201210255909
公開日2012年10月24日 申請(qǐng)日期2012年7月24日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月24日
發(fā)明者付軍, 孫光祥, 孫海江, 王敏峰 申請(qǐng)人:常州制藥廠有限公司