專利名稱：一種選擇性脫除全三甲基硅基保護糖的伯位三甲基硅基的方法
技術領域：
本發明屬于化學合成領域，具體涉及到區域選擇性反應，即全TMS保護基保護的糖類及其衍生物的伯位三甲基硅基保護基的選擇性脫除方法。
背景技術：
糖在一系列生命活動中扮演著重要的角色，但到目前為止對于糖-蛋白質復合物、糖-核酸復合物和糖-糖復合物的結構信息在分子水平上仍然不是很清楚。確定相應復合物的結構對于其生物學功能和構效關系的研究具有重要的意義。但是從自然界分離得到一定純度和數量的糖及其衍生物相當困難，因而化學合成具有重要的意義。只有伯位羥基未保護的單糖、二糖，或多糖及其衍生物是合成寡糖、糖酯、糖肽等糖衍生物的重要中間體。目前，有兩種方法可以得到相應的中間體一是生物學方法，即利用酶的高效性和特異性選擇性的脫出相應位置的保護基，得到相應的產物，同時該方法可以達到規模化生產。但是該方法也有其不足，首先反應條件比較苛刻，需要合理的控制各反應參數才能滿足最終目的；其次對于酶的篩選是一個龐大的系統工程，前期需要大量的財力和人力的投入才能選擇到合適的酶(Marco Filice, ea al, Journal of Molecular Catalysis B:Enzymatic, 2007, 49，12-17)。另一種就是化學合成方法,該方法的一般過程是先用大位阻的保護基將伯羥基保護，再將其他位羥基用不同保護基保護后，最后選擇性的脫出大位阻保護基，從而得到目標產物(Bachir, L. , et al, J. Label. Compd. Radiopharm. 2011,54， 337-339)。全三甲基硅基(TMS )保護的糖類及其衍生物是重要的有機合成前體。可以通過多種方法從裸糖制備而得。文獻中主要使用三甲基氯硅烷在無水吡啶中80°C下反應得到；也有使用六甲基二硅胺烷為硅基化試劑，以三甲基氯硅烷三氟甲磺酸酯為催化劑在無水二氯甲烷中0°C下反應得到。全TMS保護的糖主要有以下幾方面用途一是將異頭位官能化之后作為糖基化給體，這在生物學合成中具有重要的價值，從而得到許多糖基化衍生物；或者可以將非異頭位O-TMS官能化之后作為重要的糖基化受體。文獻中報道選擇性脫除伯位TMS有兩種方法一是以全TMS保護的糖為底物使用碳酸鉀在甲醇溶劑中0°c下反應半小時可以得到相應產物；另一種則是用乙酸，在丙酮和甲醇溶液中40°c下反應4小時得到目標分子。但是這二種方法都有其局限性底物的普適性比較窄，收率不是很理想，條件相對苛刻
發明內容
本發明提出了一種新的脫除全TMS保護的糖伯位TMS保護基的高效、溫和的方法，以乙酸銨作為TMS的脫除試劑，克服現有技術的不足和缺陷。本發明的具體技術方案如下
本發明是一種選擇性脫除全三甲基硅基保護糖的伯位三甲基硅基的方法，以全TMS保護的糖類為底物，以有機溶劑為溶劑，在發現的催化劑作用下，控制反應溫度為O 40°C，攪拌10小時，在溫和的條件下將伯位的三甲基硅基完全去除。本發明所述的催化劑為甲酸銨或乙酸銨或草酸銨或碳酸氫銨。本發明所述的底物糖類是單糖或二糖或多糖 或它們的衍生物或具有伯仲羥基的化合物。本發明所述的催化劑與糖底物的摩爾比為O.1 4 :1。本發明所述的有機溶劑是石油醚或乙酸乙酯或二氯甲烷或氯仿或丙酮或甲醇或乙醇或DMF。本發明所述的反應溫度控制在40°C。發明人發現，甲酸銨，或乙酸銨或草酸銨鹽類具有脫除三甲基硅基保護基的特性，但反應只需控制在室溫下，就可高度選擇地只與伯位三甲基硅基反應，有效地提高了制備單伯羥基化合物的效率，為糖類化學和有機化學提供了一種簡便的合成方法。具體為甲酸銨，或乙酸銨或草酸銨用于全三甲基硅基保護基保護的單糖，多糖及其衍生物的伯位三甲基硅基保護基脫除的催化劑，其中甲酸銨，乙酸銨或草酸銨與全三甲基硅基保護基保護的糖類的摩爾比為O.1 4 :1，以石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、甲醇、乙醇或DMSO為溶劑，在O 40°C攪拌10小時左右。本發明的有益效果如下
甲酸銨，乙酸銨或草酸銨是一種區域選擇性高的三甲基硅基保護基的脫除劑，只脫除伯位三甲基硅基保護基，其他位置不受影響，反應條件溫和，后處理簡單，而且其他保護基如乙酰基、甲基、乙基、苯基、芐基、烯丙基均不受影響。該方法具有區域選擇性高、操作簡單、條件溫和、產率高等特點。
具體實施例方式下面通過具體實施例對本發明的技術方案作進一步說明
實施例1
1.2,3, 4-四三甲基硅基-a -D-吡喃半乳糖的合成
576. 3mgl, 2, 3, 4, 6-五三甲基娃基-a -D-卩比喃半乳糖溶于5ml氯仿，加入63mg甲酸銨，20°C下攪拌反應，等反應完成后，用水、飽和食鹽水依次洗滌，無水硫酸鎂干燥，有機層過濾、減壓旋干得450mgl，2，3，4-四三甲基硅基-a -D-吡喃半乳糖，收率91%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.02 (d, / = 2.8 Hz, 1H)，3.85 - 3.65 (m,4H), 3. 47 (t, / = 9.1 Hz, 1H)，3. 36 (dd, / = 9.1, 2.9 Hz, 1H)，O. 18 (t, J =
10.1 Hz, 36H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 93.88，73.95，73.49，71.89，71.70，61.74，1. 11, O. 79, O. 30, O. 07. ES1-MS: m/z = 491.1 [Μ + 23]+·
實施例2
1.2,3, 4-四三甲基硅基-a -D-吡喃半乳糖的合成576. 3mgl, 2, 3, 4, 6-五三甲基娃基-a -D-卩比喃半乳糖溶于5ml甲醇，加入77mg乙酸銨，40°C下攪拌反應，等反應完成后，用水、飽和食鹽水依次洗滌，無水硫酸鎂干燥，有機層過濾、減壓旋干得422mgl，2，3，4-四三甲基硅基-a -D-吡喃半乳糖，收率86%。產物結構分析見實施例1.
實施例31-甲基-2，3，4-三三甲基硅基-a -D-吡喃半乳糖苷的合成
505mg1-甲基-2，3, 4, 6-四三甲基娃基-a -D-卩比喃半乳糖苷溶于5ml氯仿，加入166mg甲酸銨，10°C下攪拌反應，等反應完成后，用水、飽和食鹽水依次洗滌，無水硫酸鎂干燥，有機層過濾、減壓旋干得381mg1-甲基_2，3，4-三三甲基硅基-a-D-吡喃半乳糖苷，收率88%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.61 (d, / = 3.6 Hz, 1H)，3. 75 (dd, J =·9.9，7.2 Hz, 2H), 3.69 (d, / = 5.0 Hz, 1H)，3.47 (ddd, /=9.8，7.1, 4.0 Hz,3H), O. 15 (dd, /=9.9，8.0 Hz, 36H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 99.53，75.21，73.84，72.11，71.91，62.10，54.39，1. 23, 0.81, 0.44, -O. 37. ES1-MS: m/z =433. 2 [Μ + 23]+·
實施例4
3-芐基-1，2，4-三三甲基硅基-a -D-吡喃葡萄糖的合成
576. 3mg 3-芐基-1，2，4，6-四三甲基硅基-a -D-吡喃葡萄糖溶于5mlDMF，加入50mg乙酸銨，(TC下攪拌反應，等反應完成后，用水、飽和食鹽水依次洗滌，無水硫酸鎂干燥，有機層過濾、減壓旋干得473mg 3-芐基-1，2，4-三三甲基硅基-a -D-吡喃葡萄糖，收率93%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7. 39 - 7. 21 (m, 5H)，5. 03 (d, / = 3. 2 Hz,1H), 4.98 (d, J = 11.9 Hz, 1H)，4. 74 (d, J = 11.9 Hz, 1H)，3.85 - 3. 58 (m,4H), O. 23 - 0.03 (m, 27H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 139.25，127.86，126.70，126.59，93.85，81.56，74.79，74.52，71.72，70.74，61.77，0.41, O. 18, 0.03.ES1-MS: m/z = 509. 3 [Μ + 23]+·
實施例5
2，3，4，I，，2，，3，-六二甲基娃基-a -D-乳糖
920mg 2, 3,4,6, I，，2，，3，6-八三甲基硅基-a-D-乳糖溶于5ml丙酮，加入124mg草酸銨，35°C下攪拌反應，等反應完成后，用水、飽和食鹽水依次洗滌，無水硫酸鎂干燥，有機層過濾、減壓旋干得620mg 2，3，4，I’，2’，3’ -六三甲基硅基-a-D-乳糖，收率80%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5. 04 (d, / = 3.1 Hz, 1H)，4. 28 (d, / = 7. 7Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.1, 2.4 Hz, 1H)，3.85 (dd, J = 10.9, 9.1 Hz, 1H)，
3.75 (t, / = 9. O Hz, 2H), 3. 71-3. 57 (m, 4H)，3. 51 (dd, J = 11.1, 3.6 Hz, 1H)，
3.43-3. 32 (m, 3H)，O. 22-0.05 (m, 54H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 102.22，93.95，75.60，75.39，74.57，73.75，72.15，71.94，71.58，70.88，62.22，60.47，29.60，22.60，14.03，O. 66, O. 57, O. 44, O. 26, O. 22, O. 05, O. 23. ES1-MS: m/z =775. 3 [Μ + I]+·
項目資助國家自然科學基金30870553 ;國家國際科技合作項目2010DFA34370。
權利要求
1.一種選擇性脫除全三甲基硅基保護糖的伯位三甲基硅基的方法，其特征在于，以全 TMS保護的糖類為底物，以有機溶劑為溶劑，在發現的催化劑作用下，控制反應溫度為O 40°C，攪拌10小時，在溫和的條件下將伯位的三甲基硅基完全去除。
2.根據權利要求1所述的脫除全三甲基硅基保護糖的伯位三甲基硅基的方法，其特征在于，所述的催化劑為甲酸銨或乙酸銨或草酸銨或碳酸氫銨。
3.根據權利要求1所述的脫除全三甲基硅基保護糖的伯位三甲基硅基的方法，其特征在于，所述的底物糖類是單糖或二糖或多糖或它們的衍生物或具有伯仲羥基的化合物。
4.根據權利要求1或2或3所述的脫除全三甲基硅基保護糖的伯位三甲基硅基的方法，其特征在于，所述的催化劑與糖底物的摩爾比為O.1 4 :1。
5.根據權利要求1所述的脫除全三甲基硅基保護糖的伯位三甲基硅基的方法，其特征在于，所述的有機溶劑是石油醚或乙酸乙酯或二氯甲烷或氯仿或丙酮或甲醇或乙醇或DMF。
6.根據權利要求1所述的脫除全三甲基硅基保護糖的伯位三甲基硅基的方法，其特征在于，反應溫度控制在40°C。
全文摘要
本發明公開了一種選擇性脫除全三甲基硅基(TMS)保護糖的伯位三甲基硅基的方法，該方法以乙酸銨作為三甲基硅基的脫除試劑，以全TMS保護的單糖、或多糖或及其衍生物為底物，以丙酮、甲醇為溶劑，在40℃攪拌10小時，伯位的三甲基硅基可完全去除。本發明的方法反應條件溫和、區域選擇性高、產率高，可以用于規模化生產過程。
文檔編號C07H23/00GK102993256SQ20121058813
公開日2013年3月27日 申請日期2012年12月31日 優先權日2012年12月31日
發明者崔艷麗, 程照東, 毛建衛 申請人:浙江大學