一種熒光化合物及其在醫藥上的用途
【專利摘要】本發明涉及通式（I）表示的具有Aβ斑塊親和力的熒光化合物，其中通式中的取代基如說明書所示，以及含有該衍生物的組合物。本發明還涉及其制法和其在顯像Aβ斑塊的方法中的應用。
【專利說明】一種熒光化合物及其在醫藥上的用途

【技術領域】
[0001]本發明涉及特異性分子識別診斷試劑領域，更具體地說，涉及一種具有淀粉樣斑塊親和力的熒光化合物，以及該類化合物在顯像淀粉樣斑塊的方法中的應用。

【背景技術】
[0002]阿爾茨海默病(Alzheimer’s Disease, AD)是一種進行性發展的致死性神經退行性疾病。目前我國已提前進入老齡化社會，大約有600萬人患AD，數量居世界各國之首，且患病人數以每年30萬以上的速度遞增。我國65歲以上人群患病率達7.2%，且AD患者正在向年輕化趨勢發展。AD已成為僅次于心臟病、癌癥、中風的導致老人死亡的第四大殺手。AD不但嚴重影響中老年人的生活質量，而且給患者家庭和社會帶來沉重的經濟負擔。由于AD病因復雜，確切的發病機理目前仍不清楚，臨床上主要通過評價患者的認知功能損傷來診斷，確診患者多已進入病程的中晚期而延誤了治療。缺乏有效的檢測手段，已成為AD早期診斷與治療的重大障礙。
[0003]在AD患者腦內，以淀粉樣蛋白(Αβ)為主要成分的淀粉樣斑塊(Αβ斑塊)是AD最為顯著的病理性標志之一。A β斑塊在AD發病前的數十年已開始出現,是AD最早的神經組織退化標志和重要病理學特征，淀粉樣級聯假說提出神經細胞外纖維狀A β斑塊的形成是AD病理發生發展的關鍵事件,并最終導致認知功能障礙(Hardy J, et al.Science.2002，297(5580), 353 - 356)。近年來，Αβ斑塊形成的預防和逆轉成為治療AD的目標之一，抑制A β斑塊在腦內的產生和蓄積的藥物和療法得到了廣泛研究。
[0004]除了 AD外，Αβ斑塊也存在于其他疾病，如腦淀粉樣血管病、淀粉樣心肌病、淀粉樣多發性神經病、系統性老年淀粉樣變和伴有淀粉樣變的遺傳性腦出血等。因此，研發具有特異性結合Αβ斑塊的配體(Αβ分子探針)引人關注。利用Αβ分子探針和分子成像技術進行Αβ斑塊的顯像，可實現無創、實時的Αβ斑塊的體內示蹤與檢測，進而為AD等疾病的早期診斷、療效監測以及治療藥物的研究等提供極大便利。
[0005]過去的數年間，已有較多放射性Αβ分子探針進入臨床試驗階段，如[11ClPIB(Klunk WE, et al.Ann.Neurol.2004，55(3)，306 - 319)、[18F]GE_067 (Koole M, etal.J.Nuc1.Med.2009，50 (5)，818-822)、[18F]BAY_94_9172 (Rowe CC, et al.Lancet.Neurol.2008，7(2)，129-135)、[18F]AV_45 (Wong DF, et al.J.Nuc1.Med.2010，51(6)，913-920)等。但是放射性顯像劑的應用也受一些因素限制，比如放射性顯像劑所發出的射線對人體具有一定的輻射損傷、需要醫療機構配套有生產放射性核素的回旋加速器坐寸ο
[0006]相較之下，光學成像具有安全無放射性、數據采集時間短以及成本低廉等諸多優勢，近年在醫學診斷等中的應用受到廣泛重視；尤其是新興的近紅外熒光成像技術，在其光譜范圍內，生物組織的自發熒光干擾較小，組織背景熒光信號很低，且穿透組織距離可高達數厘米。因此，研發具有Αβ斑塊親和力的熒光顯像劑(分子探針)，將具有非常重要的科學意義和實際價值。然而目前Αβ熒光分子探針的研究總體上進展不大。基于上述技術背景，有必要提出一種新的化合物，以做為Αβ斑塊的熒光顯像劑應用于AD等疾病的早期診斷、療效監測以及治療藥物的研究。
[0007]此外，根據核醫學成像的特點，運用標準的核素標記技術，放射性標記同一 A β分子探針，可進行光學成像的驗證，提高腦內Αβ斑塊成像的準確性。


【發明內容】

[0008]本發明要解決的技術問題在于，現有熒光顯像(造影)劑的熒光團常具有較大的分子結構且帶有電荷，因而不適合應用于腦內Αβ斑塊的顯像劑。本發明提供一種小分子熒光化合物，其結構中的推電子基團和拉電子基團，形成推-拉電子作用的共軛結構，并通過碳碳雙鍵增加η - η *躍遷的共軛體系，使化合物分子產生的熒光向近紅外光區移動，同時其結構整體又滿足了與Αβ斑塊的親和力。
[0009]本發明的目的在于提供具有A β斑塊親和力的熒光化合物及其應用。
[0010]為了實現本發明目的，本發明的具有A β斑塊親和力的熒光化合物，統稱為“PAD類化合物”，其結構如式(I)所示:

【權利要求】
1.一種具有Αβ斑塊親和力的熒光化合物，其特征在于:其結構如式(I)所示:
其中，
η 取 1、2、3 或 4 ; X取CH或N ;
R 取 Br、1、OCH3> OH、NH2, NH(CH3)、N(CH3)2、(OCH2CH2)F、(OCH2CH2) 2F、(OCH2CH2)3F、(OCH2CH2) 4F 或(OCH2CH2) 5F0
2.權利要求1所述的化合物的制備方法，包括以下步驟:各取
和
0.5 mmol，溶于10 mL正丙醇，再加入200 μ L哌啶，攪拌下回流3_10 小時；蒸去正丙醇，殘余物用水洗滌，再用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鎂干燥過夜；乙酸乙酯層旋蒸得粗產物；粗產物經柱層析(洗脫劑為乙酸乙酯:正己烷)分離，得所述的與Αβ斑塊具有親和力的化合物；其中m取0、1、2或3 ;Χ取CH或N;R取Br、1、0CH3、0H、NH2、NH(CH3)、N (CH3) 2、(OCH2CH2) F、(OCH2CH2) 2F、(OCH2CH2) 3F、(OCH2CH2) 4F 或(OCH2CH2) 5F。
3.權利要求1所述的化合物在制備Aβ斑塊顯像劑中的應用。
4.權利要求3所述的應用，其特征在于:將權利要求1所述的化合物用放射性核素標記后制備成Aβ斑塊顯像劑。
5.權利要求4所述的放射性核素標記，其特征在于:所述的放射性核素為1231、1251、1311、18F 或 nC。
6.權利要求4所述的放射性核素標記，其特征在于:所述的放射性核素為,嚴K1311或 18f。
7.用于顯像Αβ斑塊的診斷組合物，其包含權利要求1所述的化合物與藥學上可接受的載體制成的制劑。
8.用于顯像Αβ斑塊的診斷組合物，其包含用放射性核素標記的權利要求1所述的的化合物與藥學上可接受載體制成的制劑。
9.權利要求8所述的放射性核素標記，其特征在于:所述的放射性核素為1231、1251、1311、18F 或 nC。
10.顯像Αβ斑塊的方法，包括: a.將可檢測量的如權利要求7或權利要求8所述的診斷組合物引入組織或患者； b.經足量的時間以使化合物與Aβ斑塊結合；和C.檢測與一個或多個Αβ斑塊結合的化合物。
11.權利要求10所述的顯像，其特征在于:顯像手段為光學成像、磁共振成像或核醫學成像。
12.權利要求1所述的化合物在淀粉樣沉積相關疾病的診斷和治療藥物研究中的應用。
13.權利要求12所述的淀粉樣沉積相關疾病，其特征在于:淀粉樣沉積相關疾病是阿爾茨海默病或腦淀粉樣血管病。
14.權利要求7所述的診斷組合物在淀粉樣沉積相關疾病的診斷和治療藥物研究中的應用。
15.權利要求14所述的淀粉樣沉積相關疾病，其特征在于:淀粉樣沉積相關疾病是阿爾茨海默病或腦淀粉樣血管病。
16.權利要求8所述的診斷組合物在淀粉樣沉積相關疾病的診斷和治療藥物研究中的應用。
17.權利要求16所述的淀粉樣沉積相關疾病，其特征在于:淀粉樣沉積相關疾病是阿爾茨海默病或腦淀粉樣血管病。
18.權利要求1所述的化合物在Aβ斑塊造影中的用途。
19.根據權利要求18所述的化合物在Aβ斑塊造影中的用途，其特征在于，其化合物結構如式(I)所示，其中，η 取 1、2、3 或 4 ;Χ 取 CH ;R 取 Br、1、(OCH2CH2)F' (OCH2CH2) 2F、(OCH2CH2) 3F、(OCH2CH2) 4F 或(OCH2CH2) 5FD
20.用于Αβ斑塊造影的診斷組合物，其包含權利要求19所述的化合物與藥學上可接受的載體制成的制劑。
21.造影Αβ斑塊的方法，包括: a.將可檢測量的如權利要求20所述的診斷組合物引入組織或患者； b.經足量的時間以使化合物與Aβ斑塊結合；和 c.檢測與一個或多個Αβ斑塊結合的化合物。
22.權利要求20所述的診斷組合物在淀粉樣沉積相關疾病的診斷和治療藥物研究中的應用，其特征在于:所述的淀粉樣沉積相關疾病是阿爾茨海默病或腦淀粉樣血管病。
【文檔編號】C07D405/06GK104178132SQ201410368979
【公開日】2014年12月3日 申請日期:2014年7月30日 優先權日:2014年7月30日
【發明者】程妍, 張志榮 申請人:四川大學