本發明涉及在化工領域中S-卡維地洛的制備技術，具體涉及制備卡維地洛重要中間體1-(9H-4-咔唑氧基)-5-苯基-2-戊醇的方法。
背景技術：
據WHO預計，全球每年因心腦血管疾病死亡的人數至少有1200萬人，心腦血管疾病已成為人類健康的頭號敵人。在2009年得全球20大暢銷藥物中，心腦血管疾病藥物占到了6個。在全球范圍內是第一大類藥，約占藥品總市場份額的20％；在國內心腦血管藥屬于第二大類藥，約占全國藥品銷售總額的15％。卡維地洛(達利全和Coreg)自上市以來就一直表現出強勁的市場競爭力，2003年Coreg的銷售收入達5.61億美元；到2007年，Coreg的全球藥品銷售額突破10億美元，排名第35位。
根據Nichols AJ(1989)報道，S-卡維地洛的β-受體阻斷劑活性作用是R-卡維地洛的100倍，兩者的α-受體阻斷劑活性相當。根據國際相關報道(Stoschitzky K,2001)，目前最新研究發現僅S-卡維地洛具有β-受體阻斷作用，而R-卡維地洛具有增強交感活性作用，通過α-受體阻斷而降低血壓。S-卡維地洛是卡維地洛的升級換代產品。
1-(9H-4-咔唑氧基)-5-苯基-2-戊醇(化合物I)是合成卡維地洛及S-卡維地洛的重要中間體，其是由4-(環氧基-2-甲氧基)-9H-咔唑(化合物II)與芐胺(化合物III)通過親核取代反應得到，該方法有著原料成本低，生產工藝簡單等優點，但是該工藝存在著產物I轉化率不高，副產物難以分離等問題。
在化合物I的傳統生產工藝中，是直接將反應原料II和III全混合進行反應，這樣的投料方式很容易造成產物I中的仲胺基上的剩余的質子，仍然具有親核進攻能力，會繼續和未反應的II進行反應，生成副產物二聚體。從而大大降低了 目標產物的收率，因此如何在反應過程中有效地抑制二聚體的產生，是該工藝能否適應工業化大生產的關鍵所在。
技術實現要素：
發明目的：本發明的目的是提供一種制備卡維地洛重要中間體1-(9H-4-咔唑氧基)-5-苯基-2-戊醇(I)的方法。
技術方案：為了解決上述技術問題，本發明提供了一種制備卡維地洛重要中間體1-(9H-4-咔唑氧基)-5-苯基-2-戊醇的方法，包括以下步驟：先將芐胺加入到反應釜中，升溫至反應溫度，強烈攪拌反應，反應過程中將4-(環氧基-2-甲氧基)-9H-咔唑以一定流速滴入釜中進行反應，反應結束后，產物1-(9H-4-咔唑氧基)-5-苯基-2-戊醇從反應釜底部放出，通過重結晶，可得到高純度的化合物1-(9H-4-咔唑氧基)-5-苯基-2-戊醇，其中，所述4-(環氧基-2-甲氧基)-9H-咔唑和芐胺的摩爾配比是1:1.5～1:5。
其中，上述的反應溫度在40～80℃。
其中，上述的反應時間在1～12 h。
其中，上述的重結晶包括乙酸乙酯、石油醚、正己烷、二氯甲烷。
其中，上述的重結晶的析晶溫度在0～20℃。
其中，上述的重結晶的析晶時間在12～20 h
有益效果：本發明具有以下優點：本發明主要解決現有技術生產化合物I過程中生成副產物二聚體的影響。本發明通過采用滴加4-(環氧基-2-甲氧基)-9H-咔唑(II)至芐胺(III)從而有效地抑制了副產物二聚體的生成，大大提高了目標產物I的產率，實現低能耗、簡單、快速地連續生產，得到的目標產物I的產率大于95％，化學純度大于98％。
附圖說明
圖1為本發明反應釜的結構示意圖；
圖1中的標記為：1.加料漏斗、2.反應釜。
具體實施方式
實施例1
反應底物及產物定性定量檢測方法為：采用Kromasil C18柱(12.5cm×4.6mm×5μm)，流動相：乙腈:磷酸鹽緩沖液(pH 3.6)(35:65)；UV檢測波長243nm；流速：1.0mL/min；柱溫35℃。
先將化合物III加入到反應釜中，升溫至反應溫度80℃，強烈攪拌反應，將化合物II滴入釜中進行反應，控制反應物II與III的摩爾配比是1:1.5，反應4h，產物I從反應釜底部放出，加入二氯甲烷加熱溶解，并冷卻至10℃下進行重結晶12h，得到的產物I的產率大于95.58％，化學純度大于98.99％。
實施例2
反應底物及產物定性定量檢測方法以及操作均與實施例1相同，改變反應物摩爾配比及各操作參數的實施步驟如下：
先將化合物III加入到反應釜中，升溫至反應溫度60℃，強烈攪拌反應，將化合物II滴入釜中進行反應，控制反應物II與III的摩爾配比是1:2.5，反應12h，產物I從反應釜底部放出，加入乙酸乙酯加熱溶解，并冷卻至20℃下進行重結晶20h，得到的產物I的產率大于96.37％，化學純度大于98.45％。
實施例3
反應底物及產物定性定量檢測方法以及操作均與實施例1相同，改變反應物摩爾配比及各操作參數的實施步驟如下：
先將化合物III加入到反應釜中，升溫至反應溫度50℃，強烈攪拌反應，將化合物II滴入釜中進行反應，控制反應物II與III的摩爾配比是1:3.5，反應8h，產物I從反應釜底部放出，加入正己烷加熱溶解，并冷卻至30℃下進行重結晶15h，得到的產物I的產率大于97.21％，化學純度大于98.84％。
實施例4
反應底物及產物定性定量檢測方法以及操作均與實施例1相同，改變反應物摩爾配比及各操作參數的實施步驟如下：
先將化合物III加入到反應釜中，升溫至反應溫度40℃，強烈攪拌反應，將化合物II滴入釜中進行反應，控制反應物II與III的摩爾配比是1:5，反應1h，產物I從反應釜底部放出，加入石油醚加熱溶解，并冷卻至0℃下進行重結晶18h，得到的產物I的產率大于97.79％，化學純度大于98.41％。
以上所述僅是本發明的優選實施方式，應當指出：對于本技術領域的技術人員來說，在不脫離本發明原理的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應視為本發明的保護范圍。