本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種2,4,5-三氟苯乙酸及其合成中間體2,4,5-三氟苯乙醇的制備方法。
背景技術(shù)：
2,4,5-三氟苯乙酸是制備降糖藥西他列汀(Sitagliptin)的關(guān)鍵中間體，目前有關(guān)該化合物合成的研究有很多，總結(jié)來看，主要有以下幾條合成路線：
路線一：以1,2,4-三氟鹵代苯為原料，和丙二酸酯縮合，隨后經(jīng)過水解、脫羧，最后制得2,4,5-三氟苯乙酸(US2004068141)，具體如下所示：
該路線原料較不易得，原子經(jīng)濟(jì)性較差，不適合大規(guī)模生產(chǎn)。
路線二：以1,2,4-三氟鹵代苯為原料，與烯丙基溴反應(yīng)，再通過氧化切斷雙鍵，制得產(chǎn)物(US2004077901)。與路線一相似，該路線同樣存在原料不易得，原子經(jīng)濟(jì)性較差的缺點(diǎn)，具體如下所示：
路線三：以1,2,4-三氟苯為原料，先進(jìn)行氯甲基化反應(yīng)，再在一定的壓力和催化劑的作用下將氯甲基化產(chǎn)物與CO反應(yīng)，制備2,4,5-三氟苯乙酸(CN101092345)：
該路線具有簡(jiǎn)潔、主原料成本較低、原子經(jīng)濟(jì)性較好的優(yōu)點(diǎn)，但是高壓CO的安全隱患以及毒性，和催化劑較昂貴的特點(diǎn)使其工業(yè)化具有一定的難度。
路線四：以1,2,4-三氟苯為原料，與乙酰氯先進(jìn)行傅克酰基化反應(yīng)，再進(jìn)行Willgerodt-Kindler反應(yīng)，最后水解制備2,4,5-三氟苯乙酸(CN101244994)。該路線應(yīng)用的Willgerodt-Kindler反應(yīng)需要引入硫試劑，會(huì)導(dǎo)致較嚴(yán)重的環(huán)保隱患，因此，該路線也不適宜大規(guī)模生產(chǎn)：
路線五：以1,2,4-三氟苯為原料，先進(jìn)行氯甲基化反應(yīng)，再與氰化鈉發(fā)生親核取代反應(yīng)，最后水解，制得產(chǎn)物(CN1749232)：
該路線成本低、收率高，是目前工業(yè)生產(chǎn)普遍采用的方法，但是，顯而易見，劇毒的氰化鈉是這一工藝的隱患。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
基于上述三氟苯乙酸生產(chǎn)制備中存在的問題，本發(fā)明的目的在于提供一種新的2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法，該方法具有原料易得、反應(yīng)溫和易操作、成本低、環(huán)境友好以及無高毒試劑等優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明的工藝路線如下：
其中2,4,5-三氟苯乙酸的制備方法具體包括以下步驟：
1.將1,2,4-三氟苯溶解于1,2-二鹵代乙烷中，在路易斯酸催化劑的催化下發(fā)生傅克烷基化反應(yīng)，制得2,4,5-三氟鹵代乙苯；
2.將步驟1所得2,4,5-三氟鹵代乙苯在堿性體系下水解，得到2,4,5-三氟苯乙醇；
3.將步驟2所得2,4,5-三氟苯乙醇溶解于溶劑中，在氧化劑作用下，氧化得到2,4,5-三氟苯乙酸。
優(yōu)選地，步驟1中所述1,2-二鹵代乙烷包括1,2-二氯乙烷和1,2-二溴乙烷。
優(yōu)選地，步驟1中所述1,2-二鹵代乙烷既是溶劑又是反應(yīng)物，用量按摩爾計(jì)為所述1,2,4-三氟苯的6-10倍。
優(yōu)選地，步驟1中所述路易斯酸催化劑為AlCl3、FeCl3、BF3、ZnCl2或它們的溶劑合物，優(yōu)選所述路易斯酸催化劑的用量按摩爾計(jì)為所述1,2,4-三氟苯的15％-25％，優(yōu)選所述傅克烷基化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為25-140℃，優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間為6-8小時(shí)。
優(yōu)選地，在步驟1的傅克烷基化反應(yīng)后，還包括將反應(yīng)體系冷卻、過濾、減壓蒸餾除去1,2-二鹵代乙烷的步驟。
優(yōu)選地，步驟2包括首先將步驟1中所得產(chǎn)物加入至蒸餾水中，并加入堿以產(chǎn)生堿性環(huán)境的步驟，或者將步驟1中所得產(chǎn)物與堿溶液混合以產(chǎn)生堿性環(huán)境的步驟；優(yōu)選所述堿性環(huán)境為強(qiáng)堿性環(huán)境，更優(yōu)選加入堿液后的pH值為14以上；優(yōu)選地，使用的堿包括NaOH、KOH；優(yōu)選地，所述1,2,4-三氟苯與所述堿的摩爾比為1:1～1:4，所用蒸餾水的質(zhì)量為1,2,3-三氟苯質(zhì)量的8-12倍。
優(yōu)選地，步驟2中的水解反應(yīng)溫度為0-50℃，優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間為3-8小時(shí)。進(jìn)一步地，在步驟2的水解反應(yīng)后還包含萃取、洗滌、干燥、過濾、蒸餾除去溶劑的步驟。
優(yōu)選地，步驟3中所使用的溶劑包括但不限于氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯。
優(yōu)選地，步驟3中所使用的氧化劑包含MnO2、KMnO4，添加量?jī)?yōu)選按摩爾計(jì)為2,4,5-三氟苯乙醇的2-5倍。
優(yōu)選地，步驟3的反應(yīng)溫度優(yōu)選為使溶劑回流的溫度，優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間為5-8小時(shí)；進(jìn)一步地，在步驟3的氧化反應(yīng)后還包括用本領(lǐng)域慣用的方法純化析晶、過濾和干燥的步驟。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有原料易得、反應(yīng)條件溫和、三廢排放量較少，且不使用劇毒的氰化物、成本低廉、易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施方式
以下實(shí)施例1-4為2,4,5-三氟氯代乙苯以及2,4,5-三氟苯乙醇的制備，實(shí)施例5-6為2,4,5-三氟溴代乙苯以及2,4,5-三氟苯乙醇的制備，實(shí)施例7-10為2,4,5-三氟苯乙酸的制備。
本發(fā)明使用的化學(xué)試劑均為常規(guī)市售，純度為化學(xué)純。
本發(fā)明使用的儀器為Agilent 5975E型質(zhì)譜儀、Varian 400MR型核磁共振儀、Agilent LC1200型HPLC色譜儀。
實(shí)施例1
將2.8g AlCl3溶解于100g 1,2-二氯乙烷中，加熱至回流，劇烈攪拌下將15g1,2,4-三氟苯滴加到反應(yīng)體系中，繼續(xù)在回流溫度下反應(yīng)6小時(shí)，冷卻、過濾，在不高于50℃的溫度下將濾液減壓蒸餾，回收未反應(yīng)的1,2-二氯乙烷，剩余的油狀物不用分離，直接用于下步反應(yīng)。
實(shí)施例2
將4.1g BF3·C2H5OC2H5溶解于100g 1,2-二氯乙烷中，加熱至回流，劇烈攪拌下將15g 1,2,4-三氟苯滴加到反應(yīng)體系中，繼續(xù)在回流溫度下反應(yīng)8小時(shí)，冷卻、過濾，在不高于50℃的溫度下將濾液減壓蒸餾，回收未反應(yīng)的1,2-二氯乙烷，剩余的油狀物不用分離，直接用于下步反應(yīng)。
實(shí)施例3
將實(shí)施例1反應(yīng)的油狀產(chǎn)物加入到150ml蒸餾水中，加入4.0g NaOH，在30℃下攪拌6小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)體系分別用200ml的二氯甲烷萃取三次，分離有機(jī)層，將有機(jī)層用pH＝3左右的水洗滌(100ml×3)，并用硫酸鎂干燥、過濾，常壓下蒸餾出二氯甲烷并回收，剩余17.8克淡黃色油狀物為2,4,5-三氟苯乙醇粗品，通過HPLC檢測(cè)確定純度為92％，兩步收率89％。此粗品不需分離，可直接進(jìn)行下步反應(yīng)。
實(shí)施例4
將實(shí)施例2反應(yīng)的油狀產(chǎn)物加入到150ml蒸餾水中，加入4.0g NaOH，在30℃下攪拌6小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)體系分別用200ml的二氯甲烷萃取三次，分離有機(jī)層，將有機(jī)層用pH＝3左右的水洗滌(100ml×3)，并用硫酸鎂干燥、過濾，常壓下蒸餾出二氯甲烷并回收，剩余13.7g淡黃色油狀物為2,4,5-三氟苯乙醇粗品，通過HPLC檢測(cè)確定純度為92％，兩步收率77％。此粗品不需分離，可直接進(jìn)行下步反應(yīng)。
實(shí)施例5
將2.8g AlCl3溶解于200g 1,2-二溴乙烷中，加熱至回流，劇烈攪拌下將15g1,2,4-三氟苯滴加到反應(yīng)體系中，繼續(xù)在回流溫度下反應(yīng)8小時(shí)，冷卻、過濾，在不高于70℃的溫度下將濾液減壓蒸餾，回收未反應(yīng)的1,2-二溴乙烷，剩余的油狀物不用分離，直接用于下步反應(yīng)。
實(shí)施例6
將實(shí)施例5中所得的油狀產(chǎn)物加入到150ml蒸餾水中，加入4.0g NaOH，在0℃下攪拌3.5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)體系分別用200ml二氯甲烷萃取三次，分離出有機(jī)層，將有機(jī)層用pH＝3左右的水洗滌(100ml×3)，并用硫酸鎂干燥、過濾，常壓下蒸餾出二氯甲烷并回收，剩余15.8g淡黃色油狀物為2,4,5-三氟苯乙醇粗品，通過HPLC檢測(cè)確定純度93％，兩步收率80％。此粗品不需分離，可直接進(jìn)行下步反應(yīng)。
實(shí)施例7
將實(shí)施例3中所得油狀產(chǎn)物溶解于200ml氯仿中，加熱至回流，劇烈攪拌，分批加入新鮮的二氧化錳固體26.0g，反應(yīng)7小時(shí)后降溫，過濾，將濾液加入300ml 5％的NaOH水溶液中，于80℃攪拌3小時(shí)，將三氟苯乙酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的鈉鹽并溶解于水中，冷卻，靜置分層，分離出有機(jī)層并回收溶劑，將水層用濃鹽酸調(diào)pH至2，冷卻至0℃保溫1.5小時(shí)，將三氟苯乙酸鈉轉(zhuǎn)變?yōu)槠溆坞x酸后結(jié)晶，過濾、干燥，得17.0g 2,4,5-三氟苯乙酸，收率為79％(以1,2,4-三氟苯計(jì))，通過HPLC確定純度為99.4％。2,4,5-三氟苯乙酸的結(jié)構(gòu)確認(rèn)數(shù)據(jù)為：MS(FAB，m/z:191.1(M++1)；1H NMR(400Mz,CDCl3+D2O)：3.6(s,2H)，7.41-7.52(m,2H),12.7(bs,1H)。
實(shí)施例8
將實(shí)施例3中所得的油狀產(chǎn)物溶解于200ml氯仿中，加熱至回流，劇烈攪拌，分批加入45.0g KMnO4固體，反應(yīng)8小時(shí)后降溫，過濾，濾液加入300ml5％的NaOH溶液中，在80℃攪拌3小時(shí)，將三氟苯乙酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的鈉鹽并溶解于水中，冷卻，靜置分層后分離出有機(jī)層并回收，將水層冷卻至0℃并保溫1.5小時(shí)，將三氟苯乙酸鈉轉(zhuǎn)變?yōu)槠溆坞x酸后結(jié)晶，過濾、干燥，得15.9g 2,4,5-三氟苯乙酸，收率74％(以1,2,4-三氟苯計(jì))，通過HPLC確定純度為純度99.1％。2,4,5-三氟乙酸的結(jié)構(gòu)確認(rèn)數(shù)據(jù)為：MS(FAB，m/z:191.1(M++1)；1H NMR(400Mz,CDCl3+D2O)：3.6(s,2H)，7.41-7.52(m,2H),12.7(bs,1H)。
實(shí)施例9
將實(shí)施例4中所得的油狀產(chǎn)物溶解于200ml氯仿中，加熱至回流，劇烈攪拌，分批加入42.0g KMnO4固體，反應(yīng)5小時(shí)后降溫，過濾，濾液加入300ml5％的NaOH溶液中，在80℃攪拌3小時(shí)，將三氟苯乙酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的鈉鹽并溶解于水中，冷卻，靜置分層后分離出有機(jī)層并回收，將水層冷卻至0℃并保溫1.5小時(shí)，將三氟苯乙酸鈉轉(zhuǎn)變?yōu)槠溆坞x酸后結(jié)晶、過濾、干燥，得15.1g 2,4,5-三氟苯乙酸，收率70％(以1,2,4-三氟苯計(jì))，通過HPLC確定純度為純度99.2％。2,4,5-三氟乙酸的結(jié)構(gòu)確認(rèn)數(shù)據(jù)為：MS(FAB，m/z:191.1(M++1)；1H NMR(400Mz,CDCl3+D2O)：3.6(s,2H)，7.41-7.52(m,2H),12.7(bs,1H)。
實(shí)施例10
將實(shí)施例6中所得的油狀產(chǎn)物參照實(shí)施例9的方法進(jìn)一步氧化為2,4,5-三氟苯乙酸，收率72％(以1,2,4-三氟苯計(jì))，通過HPLC確定純度為純度99.1％。2,4,5-三氟乙酸的結(jié)構(gòu)確認(rèn)數(shù)據(jù)為：MS(FAB，m/z:191.1(M++1)；1H NMR(400Mz,CDCl3+D2O)：3.6(s,2H)，7.41-7.52(m,2H),12.7(bs,1H)。