本申請是于2012年8月1日提交的發明名稱為“用于制備環上鹵代的n,n-二烷基芐胺的方法”的中國專利申請號201280043749.3的分案申請。

本發明涉及一種用于制備環上鹵代的n,n-二烷基芐胺的方法以及由此可獲得的用于制備農用化學品及藥物活性成份的中間產物。

背景技術：

環上鹵代的n,n-二烷基芐胺在用于制備農用化學品及藥物活性成份的方法中是有用的中間產物，因為它們能夠通過金屬化如鋰化或轉化成格式試劑，例如通過與草酸酯進行反應在芳香環上進行進一步取代。

例如，jp2003026640a描述了首先在甲苯和thf中用鎂和溴乙烷將2-氯-n,n-二烷基芐胺轉化成2-(丁氧基羰基羰基)-n,n-二烷基芐胺，隨后可將其用于制備某些嗜球果傘素型殺菌劑，如醚菌酯(kresoxim-methyl)。

用作起始材料的環上鹵代的n,n-二烷基芐胺的制備是廣為所知的。s.巴特查里亞(s.bhattacharyya)，合成通訊(synth.commun.)2000，30，2001-2008描述了使2-氯苯甲醛與二甲胺反應來給出相應的亞胺離子鹽，并且隨后用硼氫化鈉還原成目標產物。

在s.h.派因(s.h.pine)等人，有機化學雜志(j.org.chem.)，1971，36，984-991中描述了2-氯芐胺與甲醛及甲酸的洛依卡特-沃勒克(leuckart-wallach)反應。

布勞恩(braun)等人在利比希化學紀事(liebigsann.chem.)1926，449，249-277中描述了鄰氯氯芐(o-chlorobenzylchlorid)與二甲胺在封閉管中于100℃發生反應。未給出兩種組分的比率及加工處理的細節。然而，這種方法的缺點是產生的鹽酸二甲胺副產品以結晶形式出現并且必須費力地將其從2-氯-n,n-二甲基芐胺中移除。

通過j.h.肖特(j.h.short)等人，藥學科學雜志(j.pharm.sci.)，1962，51，881-884，描述了進一步的方法，此方法引用了e.l.伊萊爾(e.l.eliel)等(有機化學雜志，1954，19，1693-1698)的合成方法在這種情況中，將苯用氣態二甲胺飽和并且在室溫下與鄰氯氯芐在大氣壓下反應。除所要求的溶劑移除的不便外，這種方法還具有的明顯缺點是通過非加壓過程僅實現不利的反應物比率，這促使形成不希望的季銨鹽，特別是在低反應溫度下。

de676331建議了使鄰氯氯芐與二甲胺反應以及將產生的鹽酸二甲胺在高溫下作為熔融物移除。

上述所有合成方法的共同方面是它們產生了不希望的副產品；特別是在從二甲胺與鄰氯氯芐起始的合成中，觀察到鄰氯苯甲醛作為副組分出現。

由于這種組分具有與2-氯-n,n-二甲基芐胺目標產物非常相似的沸點，不能通過蒸餾將其有效分離，并且所述組分很大程度上干擾后續反應，特別是在金屬化反應中。

此外，特別是在典型通過對2-氯甲苯進行自由基氯化獲得的可商購的2-氯氯芐(2-chlorbenzylchlorid)中，同樣經常觀察到作為雜質的2-氯二氯芐(2-chlor-benzalchlorid)，這干擾胺化。

因此，存在對一種方法的需要，這種方法可以工業規模進行并提供高產率，并且該方法還優選允許制備基于重量具有500ppm或更少含量的相應的環上鹵代苯甲醛的環上鹵代n,n-二烷基芐胺。

技術實現要素：

現已發現一種用于制備具有以下化學式(i)的化合物的方法

其中n是0、1、2、或3，優選是1或2，特別優選是1

這些殘基r¹各自獨立的是一個鍵合到該芳香環上鹵素原子，優選氯或溴，更優選氯

這些殘基r²各自獨立的是c1-c8-烷基、c6-c12-芳基、或c7-c13-芳烷基，或者兩個殘基r²一起是一個直鏈或支鏈的c3-c12-亞烷基殘基，可任選地穿插有一個或多個氧原子

通過使具有以下化學式(ii)的化合物

與具有以下式(iii)的化合物進行反應

hn(r²)2(iii)

其中在化學式(i)和(ii)中的這些殘基r¹、r²、和r³具有在化學式(i)下闡明的含義，并且

x是氯、溴、碘、–oso2-(c1-c6-烷基)、或–oso2-(c1-c6-全氟烷基)，優選氯或溴，尤其優選氯

其中該方法的特征在于

●化學式(iii)的化合物與化學式(ii)的化合物的摩爾比是3:1或更大、優選3:1至50:1、特別優選3:1至20:1、并且尤其優選5:1至20:1，并且還在另一個實施例中是5:1或更大、優選5:1至50:1、特別優選5:1至20:1、并且尤其優選8:1至14:1

●有機溶劑優選以基于所使用的化學式(ii)和(iii)的化合物之和按重量計10％或更少、優選按重量計5％或更少、特別優選按重量計0至2％的量使用，并且尤其優選不使用有機溶劑，并且

●使用水，基于所使用的化學式(ii)的化合物，優選按重量計多于10％、優選按重量計多于30％、尤其優選按重量計多于50％、并且特別優選按重量計多于100％的水，優選按重量計100％至1000％。

在本發明的上下文中，一般地指定的或以優選范圍指定的殘基定義或說明，可以以任何方式彼此任意結合并且還因此也在相應的范圍和優選范圍之間任意結合。

在化學式(i)和(ii)的化合物中的殘基都是

r²優選各自獨立地、特別優選各自相同地是c1-c8-烷基，或者一起是一個直鏈或支鏈的c5-c6-亞烷基殘基或乙二基-氧-乙二基殘基

尤其優選各自相同地是甲基、乙基、正丙基、正丁基、1,4-丁二基、或1,5-戊二基，其中甲基和乙基是進一步優選的，并且甲基是更進一步優選的。

對于n＝1的情況

該殘基r¹優選是鄰位于芐基的氯或溴殘基、優選是一個鄰氯殘基

化學式(i)的特別優選的化合物是2-氯-n,n-二甲基芐胺。

化學式(ii)的特別優選的化合物是2-氯氯芐。

化學式(iii)的特別優選的化合物是二甲胺。

反應溫度是，例如，在50℃和200℃之間、優選在90℃和180℃之間、尤其優選130℃至150℃。

反應壓力通常重點取決于所使用的化學式(iii)的化合物的蒸汽壓力、以及在反應溫度下的水的蒸汽壓力，并且可能是，例如，2至300巴、優選4至50巴、并且特別優選5至35巴。在這些實施例中，壓力被調節成在8和31巴之間的值。

反應時間通常在5分鐘和24小時之間、并且優選在30分鐘和5小時之間。更長的反應時間不是有害的，但是沒有額外的益處。

可將過量的化學式(iii)的化合物回收用于再循環到反應中，例如，以一種自身已知的方式通過熱處理、理想地通過加壓蒸餾。

在反應中，還形成了化學式(iii)的這些化合物的相應的氫鹵化物，這些氫鹵化物至少部分地、優選完全溶解到水中而存在，并且還能以自身已知方式通過添加堿而析出并且被回收。用于這個目的的合適的堿特別是堿金屬和堿土金屬碳酸鹽和氫氧化物，如鈉、鉀、和鈣的氫氧物或碳酸鹽；給予優選的是氫氧化鈉。

此方法可以分批和連續兩種模式進行，盡管連續過程是優選的。

對于連續過程，例如，可使用管式反應器，向其泵入原料。在經過延遲區后，反應混合物壓力降低并且過量的化學式(iii)的化合物以加壓蒸餾回收。

然后可進行進一步的加工處理，例如，在分批過程中，在這種情況下可在例如一個混合沉降器裝置中用堿處理。

將水相從有機相分離，該有機相含有產物或由產物形成，并且之后將有機相純化，優選通過蒸餾。以上描述的與堿的反應可在移除水相之前或之后進行。

根據本發明的化學式(i)的化合物以超過92％的、在一些情況下超過95％的理論優秀產率獲得。在蒸餾后獲得按重量計高達99.9％的純度。

出人意料地，已進一步發現，可使化學式(i)的這些化合物不含苯甲醛剩余物含量，這是通過在進一步的步驟中使

化學式(i)的化合物，這些化學式(i)的化合物具有以下化學式(iv)的化合物含量為

優選按重量計0.050％至2.0％、特別優選按重量計0.1％至1.0％，與一種堿金屬硼氫化物或一種堿金屬鋁氫化物進行反應，并且然后任選但是優選通過進行蒸餾。

優選的堿金屬硼氫化物是硼氫化鋰和硼氫化鈉，并且優選的堿金屬鋁氫化物是氫化鋁鋰lialh4。

優選添加硼氫化鈉。

特別優選的化學式(iv)的化合物是2-氯苯甲醛，該化合物在制備2-氯-n,n-二甲基芐胺時出現。

所使用的量可以是，例如，基于具有化學式(iv)的化合物含量的、化學式(i)的化合物的重量在按重量計0.01％和5％之間、優選在按重量計0.02％和2％之間、特別優選在0.02％和0.4％之間。

在這種情況下反應溫度是，例如，在0℃和150℃、優選在15℃和100℃、尤其優選在40℃至80℃。

反應時間通常在5分鐘和24小時之間、優選在30分鐘和5小時之間。

更長的反應時間或更高量的堿金屬硼氫化物或鋁氫化物不是有害的但是未給予額外的益處。

反應的結束可通過，例如，hplc來監測。

根據本發明獲得的化合物具有初始量的通常少于50％、優選少于70％的相應的苯甲醛含量。

本發明的優點在于高效制備高純度的化學式(i)的化合物，這些化合物不含副組分使得它們可特別用于金屬化反應，如格式反應。

因此，從本發明而言，是根據本發明制備的化學式(i)的化合物在金屬化反應的用途，還以及一種用于制備具有以下化學式(v)的化合物的方法

其中這些殘基r²具有以上闡明的含義，包括其優選范圍，并且r³是c1-c8-烷基、c1-c8-烷氧基、c6-c12-芳基、或c7-c13-芳烷基，其特征在于，使根據本發明制備的化學式(i)的化合物首先與一種堿金屬或堿土金屬或m(c1-c6-烷基)型化合物進行反應，其中m是一種堿金屬，并隨后與具有以下化學式(vi)的化合物進行反應

其中該殘基r³具有對化學式(v)所闡明的含義，并且

r⁴是c1-c8-烷基、c6-c12-芳基、或c7-c13-芳烷基。

化學式(i)的這些化合物的反應優選首先與鎂并且然后與草酸二(c1-c8-烷基)酯來進行。

具體實施方式

實施例

實施例1：向一個高壓釜進料114.4重量份的99.7％的鄰氯氯芐和176重量份的水。然后壓縮(kondensiert)入156.8重量份的二甲胺。將該混合物隨著攪拌加熱到140℃，并且然后在這個溫度下攪拌30分鐘。將壓力調節到約1.5mpa。然后使該混合物得以冷卻到室溫并減壓。然后將該混合物用氮沖刷30分鐘以除去過量的二甲胺。在將該混合物轉移到一個實驗室反應器后，將其伴隨攪拌在90℃加熱3h，期間二甲胺被進一步排除。在同一溫度，添加117.4重量份的按重量計50％的氫氧化鈉水溶液以析出有機堿。將該混合物在90℃攪拌1h，使其沉淀出來并且將這些相分離。

借助一個柱在14毫巴的降低的壓力下蒸餾有機相。含水初餾物被移除，在根據本實施例的反應中再使用。

初餾物：bp＝84℃24.9重量份純度：99.3％

主餾分：bp＝84℃87.7重量份純度：99.2％

根據hplc，該主餾分不含任何可檢出的氯化雙(2-氯芐基)二甲基銨和2-氯二氯芐組分。

這2個餾分之和對應于93.0％的理論化學產率。

實施例2：類似于實施例1，使76.24重量份的鄰氯氯芐和117.4重量份的水與228.2重量份的二甲胺在110℃進行反應。

在如實施例1的含水加工處理及在14毫巴下蒸餾后，獲得以下餾分:

初餾物：bp＝84℃0.76重量份純度：99.0％

主餾分：bp＝84℃73.3重量份純度：99.7％

根據hplc，該主餾分不含任何可檢出的氯化雙(2-氯芐基)二甲基銨和2-氯二氯芐組分。

這2個餾分之和對應于92.2％的理論化學產率。

實施例3：類似于實施例1，使305重量份的鄰氯氯芐和438.1重量份的水與876.3重量份的二甲胺在140℃進行反應。

在如實施例1的含水加工處理及在50毫巴下蒸餾后，獲得以下餾分：

初餾物：bp＝114℃9.6重量份純度：99.6％

主餾分：bp＝117℃259.1重量份純度：99.9％

底餾分：38.3重量份純度：96.7％

根據hplc，該主餾分不含任何可檢出的氯化雙(2-氯芐基)二甲基銨和2-氯二氯芐組分。

這2個餾分之和對應于95.4％的理論化學產率。

實施例4：類似于實施例1，使76.24重量份的鄰氯氯芐和117.4重量份的水與228.2重量份的二甲胺在170℃進行反應。

在如實施例1的含水加工處理及在14毫巴下的蒸餾后，獲得以下餾分:

初餾物：bp＝84℃1.6重量份純度：99.1％

主餾分：bp＝84℃71.5重量份純度：99.2％

底餾分：2.0重量份純度：88.9％

根據hplc，該主餾分不含任何可檢出的氯化雙(2-氯芐基)二甲基銨和2-氯二氯芐組分。

這2個餾分之和對應于92.8％的理論化學產率。

實施例5：重復實施例3的實驗。在蒸餾前，添加來自實施例3的33.4重量份的蒸餾殘余物。

在于50毫巴蒸餾后，獲得以下餾分：

初餾物：bp＝108℃-116℃27.9重量份純度：97.6％

主餾分：bp＝116℃299.7重量份純度：99.2％

底餾分：15.6重量份純度：86.2％

根據hplc，該主餾分不含任何可檢出的氯化雙(2-氯芐基)二甲基銨和2-氯二氯芐組分。

實施例6：借助泵將以下反應物流供應到一個提供有保壓閥的4.80m長且直徑為2mm的反應管中

76.33g/h的鄰氯氯芐

220.0g/h的二甲胺

110.0g/h的水

首先將該二甲胺和水流結合并預加熱到130℃。然后通過一個混合室引入鄰氯氯芐流。將反應管中的溫度設置在近似140℃。在流過反應區后，將該混合物冷卻并減壓。與實施例1類似的加工處理提供(2-氯芐基)二甲胺目標產物，產率和純度如實在例3中一樣。

實施例7：將144重量份的根據實施例1制備的并仍含有按重量計0.1％的鄰氯苯甲醛的(2-氯芐基)二甲胺加熱到60℃。然后添加0.27重量份的硼氫化鈉，并且將該混合物在60℃下進一步攪拌3h。

hplc分析顯示出鄰氯苯甲醛的含量已降低到按重量計0.017％。

然后在50毫巴下蒸餾產物。含水初餾物被除去之后在下一批中再使用。

初餾物：bp＝106℃，14.4重量份，純度：99.4％，鄰氯苯甲醛含量：0.043％

主餾分：bp＝116℃，93重量份，純度：99.0％，鄰氯苯甲醛含量：0.024％

底餾分：23.3重量份，純度：94.3％，鄰氯苯甲醛含量：0.034％

對比實施例8：將317重量份根據實施例1制備的(2-氯芐基)二甲胺在50毫巴下進行蒸餾，而沒有根據實施例7進行預處理。獲得了以下餾分：

初餾物：bp＝114℃，9.6重量份，純度：99.5％，鄰氯苯甲醛含量：0.43％

主餾分：bp＝117℃，259.1重量份，純度：99.9％，鄰氯苯甲醛含量：0.097％

底餾分：38.3重量份，純度：96.7％，鄰氯苯甲醛含量：0.23％

實施例9：類似于實施例6，在一個42m長且直徑為0.7mm的反應管中進行該反應。使用以下反應物流：

123g/h的鄰氯氯芐

240g/h的二甲胺，以及

154g/h的水

將水和二甲胺如實施例6中一樣在混合室之外結合并且預熱到120℃。反應管在130℃下工作29h。在將該二甲胺降壓后，將該反應混合物轉移到一個25l的攪拌裝置中并且緩慢加熱到90℃，以進一步將二甲胺除氣。將該混合物進一步在90℃下攪拌1h。然后在90℃在3.5小時內添加4998g的50％的氫氧化鈉水溶液，進而進一步將二甲胺除氣。將該混合物在90℃下進一步攪拌1h。在這個溫度下僅分離出這些相，導致3647g的有機相。通過在200毫巴下進行真空蒸餾處理1600g上述有機相。獲得了以下餾分：

初餾物：bp＝59℃-151℃13.6g純度：75.6％

主餾分：bp＝152℃-153℃1406g純度：99.6％

底餾分：138.8g純度：90.1％

這些餾分之和對應于化學產率93.8％。