本發明提供了一種高純度托吡酯的制備方法。
背景技術：
：托吡酯是美國強生制藥公司開發的GABA再攝取抑制劑，1995年以商品Topamax在英國上市，臨床用于成人癲癇的治療。托吡酯至今已經在全球60多個國家和地區上市。托吡酯，化學名稱：2,3:4,5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯，英文名Topiramate，分子式為：C12H21NO8S，美國藥典(USP)已收載，結構式為：美國專利US4513006給出了下面路線制備托吡酯Scheme1：該方法以果糖二丙酮與氨基磺酰氯在NaH及DMF存在下反應制備托吡酯。氨基磺酰氯為劇毒試劑且來源受限。另外整個反應過程可控性差，存在相當大的安全隱患，無法工業化。美國專利US5387700還提供了另一種托吡酯制備方法Scheme2：在Scheme2中，以前的方法都是先在一種溶劑中合成氯磺酸酯然后將其分離出后再用另一種溶劑溶解再進行通氨制備托吡酯。通氨結束后，蒸出溶劑，然后加入石油醚攪拌結晶得到托吡酯粗品。粗品經過重結晶后的到的托吡酯純度能夠達到99.00％，再次重結晶后純度能達到99.50％。重結晶4次純度可以到99.80％。美國專利US20040215004A1提供了以果糖二丙酮為原料堿性條件下與磺酰胺在溶劑中高溫反應一步合成托吡酯的方法Scheme3：在Scheme3中，以前的方法是以混合二甲苯為溶劑，在吡啶存在有水10％存在下130℃反應合成托吡酯，反應結束后用稀堿液從有機溶劑中萃取托吡酯，再用鹽酸酸化得到托吡酯粗品。該方法所得托吡酯粗品純度極差，用重結晶方法，反復精制3-4次。純度才能達到99.50％左右。技術實現要素：本發明的目的是針對現有技術存在的不足，提供一種高純度托吡酯的制備方法。在保證產品純度達到99.90％以上的情況下，保持產品的產率不變，沒有額外增加過多成本的托吡酯制備方法。便于操作，過程安全，易于工業化生產。本發明解決上述技術問題所采用的方案為：一種高純度托吡酯的制備方法，將按Scheme2和Scheme3所制備的托吡酯在溶于有機溶劑的情況下加入適當濃度的堿，使托吡酯成鹽在溶劑中形成固體析出。將固體溶于水中，酸化至弱酸性，所得固體為托吡酯粗品。將托吡酯粗品重結晶，得到高純度托吡酯。純度達到99.90％以上。進一步，所述托吡酯以鹽的形式從有機溶劑析出，才能制備出高純度(99.90％)托吡酯。所述有機溶劑包括丙酮、乙醇、異丙醇、甲醇、二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯、甲基異丁基甲酮(MIBK)、乙酸乙酯、四氯乙烯、四氫呋喃等。所述與托吡酯成鹽的堿可以是氫氧化鈉、氫氧化鉀等的水溶液或固體。以氫氧化鈉為優選。所述托吡酯與堿的摩爾比為1:1.0─4.0，以1:2.0左右為最佳。所述堿液濃度越高，托吡酯鹽的收率越高，濃度大于30％為優，大于50％為最佳。所述托吡酯成鹽時間以2-6小時為優選，3-4小時最佳。所述托吡酯成鹽溫度以0-50℃時為優選，15-25℃最佳。具體實施方式以下結合實例對本發明作進一步詳細描述。通過一系列實驗，Scheme2路線下在不同的溶劑下用本發明的精制方法對比原有重結晶的精制方法，我們的到以下數據：表格一：(Scheme2路線下不同溶劑的兩種后處理方法純度對比)通過一系列實驗，Scheme3路線下在不同的溶劑下用本發明的精制方法對比原有重結晶的精制方法，我們的到以下數據：表格二：(Scheme3路線下不同溶劑的兩種后處理方法純度對比)序號溶劑所選工藝重結晶1次純度重結晶2次純度總收率9二甲苯原工藝98.55％99.13％60.1％10二甲苯新工藝99.90％99.95％62.6％11甲苯原工藝98.77％99.33％60.1％12甲苯新工藝99.90％99.95％62.6％13MIBK原工藝98.54％99.15％65.2％14MIBK新工藝99.90％99.95％67.7％15MIBK新工藝99.90％99.95％67.1％實施例1室溫下在500ml三口瓶中加入硫酰氯17.1g、甲苯140ml降溫到-10℃。滴加果糖二丙酮30g、甲苯140ml、吡啶11g的混合溶液，滴加溫度不超過5℃，滴加完后撤掉冰浴。自然升溫攪拌2小時，加水140ml洗滌有機相。依次用90ml的10％鹽酸、90ml純化水、90ml飽和碳酸氫鈉、90ml飽和氯化鈉洗滌有機層。減壓蒸出甲苯，得到淡黃色油狀物42g。將上步所得淡黃色油狀物溶于300ml四氫呋喃，20-30℃通氨氣5-7小時，過濾掉反應生成的固體，濾餅用30ml四氫呋喃淋洗，合并有機相，減壓蒸出四氫呋喃，溫度不超過45℃，得到黃色油狀物，然后加入100ml正己烷。攪拌升溫回流0.5小時，有固體生成，然后降溫至室溫，過濾，室溫24小時晾干。得到粗品33.5g，收率85.6％。得到的粗品，用38ml的95％乙醇升溫至55℃溶解，加入0.5g活性炭脫色，然后降溫至10℃以下結晶2小時，過濾，50℃以下烘干，得到托吡酯30.1g，收率89.8％，液相純度99.13％。再次用33ml的95％乙醇重復上步操作得到托吡酯27g收率89.7％，液相純度99.52％。實施例2室溫下在500ml三口瓶中加入硫酰氯17.1g、甲苯140ml降溫到-10℃。滴加果糖二丙酮30g、甲苯140ml、吡啶11g的混合溶液，滴加溫度不超過5℃，滴加完后撤掉冰浴。自然升溫攪拌2小時，加水140ml洗滌有機相。依次次用90ml10％鹽酸、90ml純化水、90ml飽和碳酸氫鈉、90ml飽和氯化鈉洗滌有機層。減壓蒸出甲苯，得到淡黃色油狀物42g。將上步所得淡黃色油狀物溶于300ml四氫呋喃，20-30℃通氨氣5-7小時，過濾掉反應生成的固體，濾餅用30ml四氫呋喃淋洗，合并有機相，20℃加入50％氫氧化鈉溶液18.5g，20-30℃攪拌3小時，過濾，濾餅用30ml四氫呋喃淋洗。所得濾餅溶于60ml水中，溫度不超過30℃，用鹽酸調節pH6-7。20℃以下攪拌結晶2小時，過濾，所得固體60℃以下烘干。得到粗品34g，收率86.9％。得到的粗品，用38ml的95％乙醇升溫至55℃溶解，加入0.5g活性炭脫色，然后降溫至10℃以下結晶2小時，過濾，50℃以下烘干，得到托吡酯30.5g，收率89.7％，液相純度99.90％。再次用33ml的95％乙醇重復上步操作得到托吡酯27.5g收率90.1％，液相純度99.95％。實施例3室溫下在500ml三口瓶中加入硫酰氯17.1g、二氯乙烷140ml降溫到-10℃。滴加果糖二丙酮30g、二氯乙烷140ml、吡啶11g的混合溶液，滴加溫度不超過5℃，滴加完后撤掉冰浴。自然升溫攪拌2小時，加水140ml洗滌有機相。依次次用90ml10％鹽酸、90ml純化水、90ml飽和碳酸氫鈉、90ml純化水洗滌有機層。減壓蒸出二氯乙烷，得到淡黃色油狀物41.5g。將上步所得淡黃色油狀物溶于300ml二氯乙烷，20-30℃通氨氣7小時，過濾掉反應生成的固體，濾餅用30ml二氯乙烷淋洗，合并有機相，減壓蒸出二氯乙烷，溫度不超過45℃，得到黃色油狀物，然后加入100ml正己烷。攪拌升溫回流0.5小時，有固體生成，然后降溫至室溫，過濾，室溫24小時晾干。得到粗品31g，收率79.3％。得到的粗品，用35ml的95％乙醇升溫至55℃溶解，加入0.5g活性炭脫色，然后降溫至10℃以下結晶2小時，過濾，50℃以下烘干，得到托吡酯28g，收率90.3％，液相純度98.73％。再次用32ml的95％乙醇重復上步操作得到托吡酯25g收率89.3％，液相純度99.23％。實施例4室溫下在500ml三口瓶中加入硫酰氯17.1g、二氯乙烷140ml降溫到-10℃。滴加果糖二丙酮30g、二氯乙烷140ml、吡啶11g的混合溶液，滴加溫度不超過5℃，滴加完后撤掉冰浴。自然升溫攪拌2小時，加水140ml洗滌有機相。依次次用90ml10％鹽酸、90ml純化水、90ml飽和碳酸氫鈉、90ml純化水洗滌有機層。減壓蒸出二氯乙烷，得到淡黃色油狀物42g。將上步所得淡黃色油狀物溶于300ml二氯乙烷，20-30℃通氨氣5-7小時，過濾掉反應生成的固體，濾餅用30ml二氯乙烷淋洗，合并有機相，20℃加入50％氫氧化鈉溶液18.5g，20-30℃攪拌3小時，過濾，濾餅用30ml二氯乙烷淋洗。所得濾餅溶于60ml水中，溫度不超過30℃，用鹽酸調節pH6-7。20℃以下攪拌結晶2小時，過濾，所得固體60℃以下烘干。得到粗品30g，收率76.7％。得到的粗品，用33ml的95％乙醇升溫至55℃溶解，加入0.5g活性炭脫色，然后降溫至10℃以下結晶2小時，過濾，50℃以下烘干，得到托吡酯27g，收率90.0％，液相純度99.91％。再次用30ml的95％乙醇重復上步操作得到托吡酯24.5g收率90.7％，液相純度99.95％。實施例5室溫下在500ml三口瓶中加入硫酰氯17.1g、二氯甲烷140ml降溫到-10℃。滴加果糖二丙酮30g、二氯甲烷140ml、吡啶11g的混合溶液，滴加溫度不超過5℃，滴加完后撤掉冰浴。自然升溫攪拌2小時，降溫至0℃，濾除反應生成的固體。所得有機相10℃以下通氨1小時，20-30℃通氨氣7小時，過濾掉反應生成的固體，濾餅用30ml二氯甲烷淋洗，合并有機相，減壓蒸出二氯甲烷，溫度不超過45℃，得到黃色油狀物，然后加入100ml正己烷。攪拌升溫回流0.5小時，有固體生成，然后降溫至室溫，過濾，室溫24小時晾干。得到粗品30.5g，收率77.9％。得到的粗品，用35ml的95％乙醇升溫至55℃溶解，加入0.5g活性炭脫色，然后降溫至10℃以下結晶2小時，過濾，50℃以下烘干，得到托吡酯28g，收率91.8％，液相純度99.02％。再次用32ml的95％乙醇重復上步操作得到托吡酯25g收率89.3％，液相純度99.53％。實施例6室溫下在500ml三口瓶中加入硫酰氯17.1g、二氯甲烷140ml降溫到-10℃。滴加果糖二丙酮30g、二氯甲烷140ml、吡啶11g的混合溶液，滴加溫度不超過5℃，滴加完后撤掉冰浴。自然升溫攪拌2小時，降溫至0℃，濾除反應生成的固體。所得有機相10℃以下通氨1小時，20-30℃通氨氣7小時，加水90ml洗滌有機相，20℃加入50％氫氧化鈉溶液18.5g，20-30℃攪拌3小時，過濾，濾餅用30ml二氯甲烷淋洗。所得濾餅溶于60ml水中，溫度不超過30℃，用鹽酸調節pH6-7。20℃以下攪拌結晶2小時，過濾，所得固體60℃以下烘干。得到粗品32g，收率81.8％。得到的粗品，用36ml的95％乙醇升溫至55℃溶解，加入0.5g活性炭脫色，然后降溫至10℃以下結晶2小時，過濾，50℃以下烘干，得到托吡酯28.5g，收率89.1％，液相純度99.90％。再次用32ml的95％乙醇重復上步操作得到托吡酯25.7g收率90.2％，液相純度99.95％。實施例7室溫下在2000ml三口瓶中加入果糖二丙酮100g、二氯乙烷600g、吡啶40g降溫到-10℃。滴加硫酰氯57g、二氯乙烷300g的混合溶液，滴加溫度不超過5℃，滴加完后撤掉冰浴。自然升溫攪拌3小時，降溫至0℃，濾除反應生成的固體。所得有機相10℃以下通氨1小時，20-30℃通氨氣7小時，加水200ml洗滌有機相，20℃加入50％氫氧化鈉溶液61.5g，20-30℃攪拌3小時，過濾，濾餅用100ml二氯乙烷淋洗。所得濾餅溶于200ml水中，溫度不超過30℃，用鹽酸調節pH6-7。20℃以下攪拌結晶2小時，過濾，所得固體60℃以下烘干。得到粗品105g，收率80.7％。得到的粗品，用115ml的95％乙醇升溫至55℃溶解，加入4g活性炭脫色，然后降溫至10℃以下結晶2小時，過濾，50℃以下烘干，得到托吡酯95g，收率90.5％，液相純度99.91％。再次用105ml的95％乙醇重復上步操作得到托吡酯86g收率90.5％，液相純度99.95％。實施例8室溫下在1000L反應釜中加入果糖二丙酮50kg、二氯乙烷300kg、吡啶20kg降溫到-10℃。滴加硫酰氯28.5kg、二氯乙烷150kg的混合溶液，滴加溫度不超過5℃，滴加完后撤掉冰浴。自然升溫攪拌3小時，降溫至0℃，濾除反應生成的固體。所得有機相10℃以下通氨1小時，20-30℃通氨氣7小時，加水100kg洗滌有機相，20℃加入50％氫氧化鈉溶液31kg，20-30℃攪拌3小時，過濾，濾餅用50kg二氯乙烷淋洗。所得濾餅溶于100kg水中，溫度不超過30℃，用鹽酸調節pH6-7。20℃以下攪拌結晶2小時，過濾，所得固體60℃以下烘干。得到粗品52.5kg，收率80.5％。得到的粗品，用52.5kg的95％乙醇升溫至55℃溶解，加入2kg活性炭脫色，然后降溫至10℃以下結晶2小時，過濾，50℃以下烘干，得到托吡酯48kg，收率91.4％，液相純度99.91％。再次用48kg的95％乙醇重復上步操作得到托吡酯43.5kg收率90.6％，液相純度99.96％。實施例9室溫下加入果糖二丙酮30g、吡啶36ml、磺酰胺22g、二甲苯75ml，然后緩慢升溫至128-133℃反應3小時。自然降溫至40℃，加水48ml攪拌降溫至20℃加入50％氫氧化鈉溶液16.8g攪拌30分鐘，分出有機相。水相中加入54ml純化水，將合并后的水相減壓蒸出30ml。降至室溫用鹽酸調節pH6-7，降溫至0-5℃攪拌結晶2小時，抽濾，濾餅用少量純化水洗，所得固體60℃以下烘干。得到粗品29g，收率74.1％。得到的粗品，用33ml的95％乙醇升溫至55℃溶解，加入0.5g活性炭脫色，然后降溫至10℃以下結晶2小時，過濾，50℃以下烘干，得到托吡酯26g，收率89.6％，液相純度98.55％。再次用30ml的95％乙醇重復上步操作得到托吡酯23.5g收率90.4％，液相純度99.13％。實施例10室溫下加入果糖二丙酮30g、吡啶36ml、磺酰胺22g、二甲苯75ml，然后緩慢升溫至128-133℃反應3小時。自然降溫至40℃，每次加水30ml洗滌有機相三次，加水30ml用鹽酸調節pH至6-7，分去水層，有基層中加入9.25g氫氧化鈉固體。20-30℃攪拌3小時，過濾，濾餅用30ml二甲苯淋洗。所得濾餅溶于60ml水中，溫度不超過30℃，用鹽酸調節pH6-7。20℃以下攪拌結晶2小時，過濾，所得固體60℃以下烘干。得到粗品30g，收率76.7％。得到的粗品，用33ml的95％乙醇升溫至55℃溶解，加入0.5g活性炭脫色，然后降溫至10℃以下結晶2小時，過濾，50℃以下烘干，得到托吡酯27g，收率90.0％，液相純度99.90％。再次用30ml的95％乙醇重復上步操作得到托吡酯24.5g收率90.7％，液相純度99.95％。實施例11室溫下加入果糖二丙酮30g、吡啶28ml、磺酰胺22g，然后緩慢升溫至128-133℃反應3小時。自然降溫至40℃，加入甲苯90ml，加水48ml攪拌降溫至20℃加入50％氫氧化鈉溶液18.5g攪拌30分鐘，分出有機相。水相中加入54ml純化水，將合并后的水相減壓蒸出30ml。降至室溫用鹽酸調節pH6-7，降溫至0-5℃攪拌結晶2小時，抽濾，濾餅用少量純化水洗，所得固體60℃以下烘干。得到粗品30g，收率76.7％。得到的粗品，用33ml的95％乙醇升溫至55℃溶解，加入0.5g活性炭脫色，然后降溫至10℃以下結晶2小時，過濾，50℃以下烘干，得到托吡酯26g，收率89.6％，液相純度98.77％。再次用30ml的95％乙醇重復上步操作得到托吡酯23.5g收率90.4％，液相純度99.33％。實施例12室溫下加入果糖二丙酮30g、吡啶28ml、磺酰胺22g，然后緩慢升溫至128-133℃反應3小時。自然降溫至40℃，加入甲苯90ml。每次加水30ml洗滌有機相三次，加水30ml用鹽酸調節pH至6-7，分去水層，有基層中加入9.25g氫氧化鈉固體。20-30℃攪拌3小時，過濾，濾餅用30ml甲苯淋洗。所得濾餅溶于60ml水中，溫度不超過30℃，用鹽酸調節pH6-7。20℃以下攪拌結晶2小時，過濾，所得固體60℃以下烘干。得到粗品30.5g，收率78.0％。得到的粗品，用33ml的95％乙醇升溫至55℃溶解，加入0.5g活性炭脫色，然后降溫至10℃以下結晶2小時，過濾，50℃以下烘干，得到托吡酯27g，收率88.5％，液相純度99.90％。再次用30ml的95％乙醇重復上步操作得到托吡酯24.5g收率90.7％，液相純度99.95％。實施例13室溫下加入果糖二丙酮30g、吡啶28ml、磺酰胺12.5g，然后緩慢升溫至128-133℃反應3小時。自然降溫至40℃，加入MIBK100ml，加水48ml攪拌降溫至20℃加入50％氫氧化鈉溶液18.5g攪拌30分鐘，分出有機相。水相中加入54ml純化水，將合并后的水相減壓蒸出30ml。降至室溫用鹽酸調節pH6-7，降溫至0-5℃攪拌結晶2小時，抽濾，濾餅用少量純化水洗，所得固體60℃以下烘干。得到粗品31g，收率79.3％。得到的粗品，用35ml的95％乙醇升溫至55℃溶解，加入0.5g活性炭脫色，然后降溫至10℃以下結晶2小時，過濾，50℃以下烘干，得到托吡酯28g，收率90.3％，液相純度98.54％。再次用32ml的95％乙醇重復上步操作得到托吡酯25.5g收率91.1％，液相純度99.15％。實施例14室溫下加入果糖二丙酮300g、吡啶280ml、磺酰胺125g，然后緩慢升溫至128-133℃反應3小時。自然降溫至40℃，加入MIBK1000ml，每次加水300ml洗滌有機相三次，加水300ml用鹽酸調節pH至6-7，分去水層，有基層中加入92.5g氫氧化鈉固體。20-30℃攪拌3小時，過濾，濾餅用300ml的MIBK淋洗。所得濾餅溶于600ml水中，溫度不超過30℃，用鹽酸調節pH6-7。20℃以下攪拌結晶2小時，過濾，所得固體60℃以下烘干。得到粗品320g，收率81.8％。得到的粗品，用320g的95％乙醇升溫至55℃溶解，加入15g活性炭脫色，然后降溫至10℃以下結晶2小時，過濾，50℃以下烘干，得到托吡酯293g，收率91.5％，液相純度99.90％。再次用293g的95％乙醇重復上步操作得到托吡酯265g收率90.4％，液相純度99.95％。實施例15室溫下加入果糖二丙酮100kg、吡啶93.5kg、磺酰胺42kg，然后緩慢升溫至128-133℃反應3小時。自然降溫至40℃，加入MIBK420kg，每次加水100kg洗滌有機相三次，加水100kg用鹽酸調節pH至6-7，分去水層，有基層中加入31kg50％氫氧化鈉溶液。20-30℃攪拌3小時，過濾，濾餅用80kg的MIBK淋洗。所得濾餅溶于200kg水中，溫度不超過30℃，用鹽酸調節pH6-7。20℃以下攪拌結晶2小時，過濾，所得固體60℃以下烘干。得到粗品105kg，收率80.5％。得到的粗品，用105kg的95％乙醇升溫至55℃溶解，加入5kg活性炭脫色，然后降溫至10℃以下結晶2小時，過濾，50℃以下烘干，得到托吡酯96kg，收率91.4％，液相純度99.91％。再次用96kg的95％乙醇重復上步操作得到托吡酯87.5kg收率91.1％，液相純度99.95％。通過一系列實驗，對Scheme2、Scheme3路線下按照原工藝不能得到純度99.9％以上的托吡酯粗品用新工藝處理，在不同溶劑中使托吡酯粗品成鹽析出固體。將固體溶于水中，酸化至弱酸性，所得固體重結晶得到高純度托吡酯，純度達到99.9％以上。實驗數據如下。表格三：(Scheme2、Scheme3原工藝所得粗品經新工藝處理后的純度及收率)實施例16按照實例1方法得到的托吡酯粗品32g、丙酮60ml加入250ml三口瓶攪拌溶解，20℃加入50％氫氧化鈉溶液15.1g，20-30℃攪拌3小時，過濾，濾餅用30ml丙酮淋洗。所得濾餅溶于60ml水中，溫度不超過30℃，用鹽酸調節pH6-7。20℃以下攪拌結晶2小時，過濾，所得固體60℃以下烘干。得到固體28.5g，收率89.1％，純度99.87％。得到的固體，用32ml的95％乙醇升溫至55℃溶解，加入0.5g活性炭脫色，然后降溫至10℃以下結晶2小時，過濾，50℃以下烘干，得到托吡酯26g，收率91％，液相純度99.93％。實施例17按照實例3方法得到的托吡酯粗品31g、MIBK100ml加入250ml三口瓶攪拌溶解。溶清后在20℃加入50％氫氧化鈉溶液15g，20-30℃攪拌3小時，過濾，濾餅用30mlMIBK淋洗。所得濾餅溶于60ml水中，溫度不超過30℃，用鹽酸調節pH6-7。20℃以下攪拌結晶2小時，過濾，所得固體60℃以下烘干。得到固體28g，收率90.2％，純度99.82％。得到的固體，用32ml的95％乙醇升溫至55℃溶解，加入0.5g活性炭脫色，然后降溫至10℃以下結晶2小時，過濾，50℃以下烘干，得到托吡酯26g，收率92.8％，液相純度99.93％。實施例18按照實例13方法得到的托吡酯粗品30g、丙酮60ml加入250ml三口瓶攪拌溶解。溶清后在20℃加入50％氫氧化鈉溶液15g，20-30℃攪拌3小時，過濾，濾餅用30ml丙酮淋洗。所得濾餅溶于60ml水中，溫度不超過30℃，用鹽酸調節pH6-7。20℃以下攪拌結晶2小時，過濾，所得固體60℃以下烘干。得到固體26.5g，收率88.3％，純度99.75％。得到的固體，用30ml的95％乙醇升溫至55℃溶解，加入0.5g活性炭脫色，然后降溫至10℃以下結晶2小時，過濾，50℃以下烘干，得到托吡酯24.5g，收率92.5％，液相純度99.92％。實施例19按照實例13方法得到的托吡酯粗品30g、MIBK100ml加入250ml三口瓶攪拌溶解。溶清后在20℃加入50％氫氧化鈉溶液15g，20-30℃攪拌3小時，過濾，濾餅用30mlMIBK淋洗。所得濾餅溶于60ml水中，溫度不超過30℃，用鹽酸調節pH6-7。20℃以下攪拌結晶2小時，過濾，所得固體60℃以下烘干。得到固體27g，收率90.0％，純度99.75％。得到的固體，用30ml的95％乙醇升溫至55℃溶解，加入0.5g活性炭脫色，然后降溫至10℃以下結晶2小時，過濾，50℃以下烘干，得到托吡酯25g，收率92.5％，液相純度99.93％。當前第1頁1 2 3