專利名稱：托吡酯緩釋藥物組合物、其制備方法及用途的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥化工領域，涉及托吡酯緩釋藥物組合物、其制備方法及用途。具體地，所述托吡酯緩釋藥物組合物為緩釋微丸。托卩比酯(topiramate) (2, 3,4, 5_雙_0_(I-甲基亞乙基)_ β _D_卩比喃果糖氨基磺酸酯)(如下面的式I所示)，是一個由FDA于1995年批準的廣譜神經治療劑，臨床上已應用多年，用于治療某些癲癇發作病癥和預防偏頭痛(E. Faught等(1996)Neurology 46: 1684-1690)，還有大量文獻公開了托吡酯在治療糖尿病(US7109174B2和US6362220B1)、 神經功能障礙(US6908902B2)、抑郁癥(US6627653B2)、精神病(US6620819B2)、頭痛 (US6319903B1)和高血壓(US6201010B1)等方面具有很好的療效。式I托吡酯為白色晶體粉末，有苦味，易溶于丙酮，氯仿，二甲亞砜和乙醇等有機溶劑， 極易溶于氫氧化鈉或磷酸鈉等PH值為9-10的堿性溶液中，極微溶于水(室溫)，其溶解度只有約 9. 8mg/mL,其飽和溶液的 pH 值為 6. 3 (Physician, s Desk Reference, 56. sup. th ed. , pp. 2590-2595 (2002))。托吡酯具有線性藥物動力學特征，在體內可迅速、完全地被機體吸收。健康受試者口服400mg后，可在2小時達到平均血漿峰值濃度(Cmax)。在日劑量100mg-800mg范圍內， 托吡酯的血藥濃度與劑量呈線性關系，口服清除率較低(22-36ml/min)，血漿半衰期較長 (19-25h)。在O. 5-250 μ m/ml血漿濃度范圍內，托吡酯與人體血漿蛋白結合率為15-41 %， 且隨血漿濃度的增大而降低。目前托吡酯在臨床上使用的劑型有普通片劑和膠囊，其中片劑有4種規格，分別為25mg、50mg、100mg、和200mg ;膠囊劑為分散型膠囊(Sprinkle Capsules)，規格有2種， 分別為15mg和25mg等，分次口服，劑量需調整，服藥比較麻煩，患者依從性不高。更重要的是，托吡酯治療窗較窄，因血藥濃度的波動經常會導致一些不良反應的發生，多數表現為與中樞神經系統相關的癥狀，如，共濟失調、注意力受損、意識模糊、頭暈、疲勞、感覺異常、嗜睡和思維異常等(Physician, s Desk Reference,60th ed. , pp 2538-2447(2006))。因此，為了提高患者依從性和改善藥物功效，有必要為臨床提供能降低血藥濃度
背景技術：
波動且一天服藥只需一次的托吡酯的緩控釋劑型。口服緩控釋制劑，特別是口服緩控釋微丸制劑，因具備“劑量分散”這一技術特征， 使得藥物在胃腸道的分布更加均勻、吸收更加均一，又因服藥次數的減少使得藥時曲線更加平緩，降低毒副反應的發生率，同時能夠顯著改善患者依從性，在藥品市場中占有重要地位，深受醫患者的歡迎。CN1988889A公開了一種二次粒子制備的緩釋托吡酯制劑，首先采用熔融法制備托吡酯的固體分散體顆粒，再選用緩釋材料與上述固體分散體顆粒通過一步制粒或濕法制粒技術制備托吡酯的緩釋顆粒，生產成本高，工藝復雜。CN102112126A公開了一種與低劑量的速釋苯丁胺聯合使用治療肥胖癥的低劑量托批酯的緩釋組合物，該緩釋組合物首先用3. 5% w/w的甲基纖維素(Methocel A15LV,MC) 為粘合劑將40% w/w的托卩比酯和56. 5% w/w的微晶纖維素(AvicelPH102)通過擠出滾圓法制備成托吡酯載藥基質核心(即，托吡酯載藥丸芯)，然后用5. 47 % w/w的乙基纖維素為緩釋衣膜材料和2. 39% w/w的Povidone K30 (PVP K30)為致孔劑包裹托吡酯載藥丸芯，最終形成具有控釋作用的托吡酯小球。W02008061226A2公開了一種托吡酯的緩釋小丸，其制備方法為將含有10_20% (w/w)托吡酯和O. 5-4% HPMC或其他粘合劑的水分散體采用流化床包衣法在惰性小丸如糖丸表面進行載藥，再在以上負載了托吡酯的小丸表面進行控釋包衣，并進一步公開了如果惰性小丸粒徑小或者需要獲得高載藥量的小丸，那么就需要高濃度的粘合劑。然而，以上所制備的緩釋或控釋托吡酯小珠(或微丸)，其制備托吡酯載藥丸芯 (或稱之為托吡酯載藥基質核心)工藝中，均使用了粘合劑，如HPMC或MC等，增加了與主藥托吡酯發生配伍反應的可能，同時粘合劑的存在會影響主藥的溶解狀態，造成釋藥速率的波動從而影響制劑的控釋效果，而且，在對空白小丸的載藥過程中，如果溶液中含有粘合劑，會提高小丸的粘連度，降低收率。因此，目前亟需一種釋藥理想、穩定性高、收率高、并且制備方便的托吡酯緩釋制劑。

發明內容
本發明人經過深入地研究和創造性的勞動，得到了一種新的托吡酯緩釋組合物 (例如緩控釋微丸)，所述托吡酯緩釋組合物不合有粘合劑，本發明人驚奇地發現，該托吡酯緩釋藥物組合物具有緩釋效果佳、可控性強、穩定性高、重現性好、處方簡單、并且易于操作和制備等優點，由此提供了下述發明本發明提供了一種托吡酯的緩釋藥物組合物，其為一種緩釋微丸。該組合物包含 a.空白丸芯；b.藥物層，該藥物層中不合有粘合劑；c.緩釋包衣層。其中，活性藥物層位于空白丸芯的表面，緩釋包衣層包裹在活性藥物層的外表面。緩釋微丸的示意圖如圖I。本發明組合物中，空白丸芯是指無生理活性的丸芯，可以包括但不限于糖丸、微晶纖維素丸、淀粉丸或二氧化娃丸等，優選是糖丸。空白丸芯的粒徑可以是150 μ m-1500 μ m, 優選300 μ m-1000 μ m,更優選400 μ m-850 μ m,最優選610 μ m-750 μ m。該空白丸芯可以從市售渠道購得，還可以采用擠出滾圓法、流化床法等本領域常規的方式制得。本發明組合物中的活性藥物層不含粘合劑，其中所述的粘合劑包括淀粉漿、糖漿、聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮，PVP，如PVP K30)、甲基纖維素(MC)、乙基纖維素(EC)、高取代度的羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉、明膠、阿拉伯膠等。在不含粘合劑對空白微丸進行托吡酯載藥時，載藥時間短，小丸粘連度低。本發明組合物中的緩釋包衣層包含緩釋包衣材料，包括但不限于乙基纖維素、 Eudragit NE 30D、Eudragit RS 30D、Eudragit RL30D等或它們的混合物，優選乙基纖維素和Eudragit NE 30D、最優選乙基纖維素。包衣層還可以進一步包括增塑劑、致孔劑、抗粘劑、著色劑、遮光劑、芳香劑、甜味劑等。其中，所述增塑劑包括但不限于甘油、丙二醇、聚乙二醇、三醋酸甘油酯、枸櫞酸三乙酯、鄰苯二甲酸酯和癸二酸二丁酯等或它們的混合物，優選三醋酸甘油酯；致孔劑包括但不限于聚乙二醇類、聚維酮、蔗糖、鹽類、羥丙甲纖維素、羥丙甲纖維素等或它們的混合物，優選聚維酮(PVP K30);抗粘劑包括但不限于滑石粉、硬脂酸鎂、微粉硅膠等或它們的混合物，優選滑石粉；遮光劑包括但不限于二氧化鈦等；著色劑包括但不限于鐵黃、鐵紅、胭脂紅、檸檬黃、日落黃、靛藍等；芳香劑包括但不限于薄荷香精、 檸檬香精、桔子香精、桉葉醇、丁香醇等；甜味劑包括但不限于阿司巴甜、香蘭素、山梨醇、甘露醇、人造香精等或它們的混合物。本發明緩釋包衣增重(緩釋衣膜材料與總組合物重量百分比，w/w)范圍可以根據實驗確定，一般來講，緩釋包衣增重范圍為占組合物總重量的2% -30%,優選為4% -15%， 更優選為5% -10%。本發明的組合物中，活性成份(托吡酯)占組合物總重量的10% -50%，優選為 15% -45%，更優選為 20% -40%。更進一步地，申請人在經過大量的實驗后發現，針對以上的托吡酯載藥小丸，采用含有乙基纖維素和PVPK30組合的緩釋包衣層，相對于其他的緩釋材料的包衣層，具有意想不到的良好效果。即，采用乙基纖維素和致孔劑PVPK30作為緩釋包衣層材料所制備的托吡酯微丸更好的釋藥穩定性，能夠保證多批樣品的釋藥一致性，而且不需要經過包衣后熱處理即能產生預期的緩控釋效果。不僅簡化了包衣工藝，還去除了包衣后熱處理工藝對藥物釋放的影響因素。其中，乙基纖維素和PVPK30的用量比為I : 0.20-1 O. 45，優選 I O. 25-1 O. 40，特別優選的是 I : 0.3-1 0.35。在本發明的一個優選的實施方式中，藥物層含有托吡酯，緩釋包衣層采用乙基纖維素為緩釋包衣材料，PVP K30為致孔劑，乙基纖維素和PVP K30的用量比為 I O. 20-1 0.45。在本發明的另一個優選的實施方式中，藥物層含有托吡酯，緩釋包衣層采用乙基纖維素為緩釋包衣材料，PVP K30為致孔劑，乙基纖維素和PVP K30的用量比為 I O. 20-1 O. 45，緩釋包衣增重范圍為5%-15%。在本發明的另一個優選的實施方式中，空白丸芯為糖丸，藥物層中包含托吡酯，緩釋包衣層中乙基纖維素為緩釋包衣材料，PVP K30為致孔劑，乙基纖維素和PVP K30的用量比為I : 0.20-1 O. 45，緩釋包衣增重范圍為5%-15%。在本發明的又一個優選的實施方式中，空白丸芯為粒徑為610 μ m-750 μ m的糖丸，藥物層中包含托吡酯，緩釋包衣層中乙基纖維素為緩釋包衣材料，PVP K30為致孔劑，乙基纖維素和PVP K30的用量比為I : O. 20-1 O. 45，緩釋包衣增重范圍為5% -10%。在本發明的又一個優選的實施方式中，空白丸芯為粒徑為710 μ m-850 μ m的糖丸，藥物層采用托吡酯作為活性藥物，緩釋包衣層中乙基纖維素為緩釋包衣材料，PVP K30 為致孔劑，乙基纖維素和PVP K30的用量比為I : 0.20-1 O. 45，緩釋包衣增重范圍為 5% -8%。在本發明的一個特別實施例中，空白丸芯為粒徑為610 μ m-750 μ m的糖丸，藥物層為托吡酯，緩釋包衣層中乙基纖維素為緩釋包衣材料，PVP K30為致孔劑，乙基纖維素和 PVP K30的用量比為I : 0.25-1 O. 35，緩釋包衣增重范圍為6%-8%。在本發明以及所述的具體實施方式
中，藥物層含有托吡酯，還可以進一步包含其他藥學可接受輔料，例如可以是表面活性劑、崩解劑、芳香劑、甜味劑、抗粘劑、遮光劑等。其中，所述的表面活性劑包括陰離子型表面活性劑、陽離子型表面活性劑、兩性離子型表面活性劑及非離子表面活性劑，包括但不限于十二烷基硫酸鈉、十六醇硫酸鈉、十八醇硫酸鈉、 十二烷基苯磺酸鈉、二辛基琥珀酸酯磺酸鈉、二已基琥珀酸磺酸鈉、卵磷脂、脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、氧乙烯氧丙烯聚合物、聚氧乙烯40單硬脂酸酯、聚氧乙烯50硬脂酸酯、環氧乙烷三嵌段共聚物、環氧丙烷三嵌段共聚物、去水山梨糖醇單棕櫚酸酯(司盤-40)、脫水山梨醇單硬脂酸酯(司盤-60)、單硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯等或它們的混合物；所述崩解劑包括但不限于微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素鈉，交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、預膠化淀粉、 海藻酸、淀粉、泡騰崩解劑等或它們的混合物；抗粘劑包括但不限于滑石粉、硬脂酸鎂、微粉硅膠，優選滑石粉；遮光劑包括但不限于二氧化鈦等；芳香劑包括但不限于薄荷香精、檸檬香精、桔子香精、桉葉醇、丁香醇等；或甜味劑包括但不限于阿司巴甜、香蘭素、山梨醇、甘露醇、人造香精等。本發明的托吡酯緩釋微丸，24小時服用一次就可以達到良好的治療效果，體內血藥濃度平穩，能顯著降低峰濃度，具有良好的緩釋效果。本發明的托吡酯緩釋微丸，體外釋放度為1小時不超過35%，4小時在30% -60%之間，8小時在60% -90%之間，16小時不低于90%;優選I小時不超過25%，4小時在35% -55%之間，8小時在60% -85%之間，16 小時不低于90%;最優選I小時不超過25%，4小時在35% -55%之間，8小時在65% -85% 之間，16小時不低于90%。本發明的釋放度優選的測定條件為，照中國藥典2010年版二部附錄釋放度測定法(附錄X D)第一法(用于緩釋制劑或控釋制劑)，采用中國藥典2010年版二部附錄溶出度測定法(附錄X C)第二法(漿法)裝置，以水(500ml)為釋放介質，37°C，轉速為每分鐘 100轉，于規定的不同時間取樣分析。另一方面，本發明還提供了一種托吡酯的緩釋藥物組合物的制備方法，該方法包括a.取藥物層的成分對空白丸芯進行包衣上藥b.對以上載藥小丸進行緩釋包衣。優選的，本發明托吡酯緩釋微丸的制備方法包括以下步驟a.取托吡酯及藥物層其它輔料，加入適量溶劑溶解，對空白丸芯進行包衣上藥；b.對以上載藥小丸進行緩釋包衣。更優選地，本發明托吡酯緩釋微丸的制備方法包括以下步驟a.取托吡酯及藥物層其他輔料，加入適量溶劑溶解，采用上述藥液對空白丸芯進行上藥包衣；b.將緩釋包衣材料以及緩釋包衣層其他輔料溶解于溶劑中，對以上載藥小丸進行緩釋包衣。最優選地，本發明托吡酯緩釋微丸的制備方法包括以下步驟a.取托吡酯及藥物層其他輔料，加入適量溶劑，在攪拌狀態下加熱溶解，取空白丸芯置于流化床一步制粒包衣鍋中，將上述藥液在攪拌狀態下進行上藥包衣；b.將緩釋包衣材料以及緩釋包衣層其他輔料溶解于溶劑中，在攪拌狀態下加熱溶解，攪勻，過100目篩，即得緩釋包衣液；c.取上述載藥微丸，在流化床中將緩釋包衣溶液噴霧于載藥小丸表面，得到托吡酯緩釋微丸。其中，本發明方法中適宜的溶劑為水、乙醇、丙酮、丙二醇、氯仿或它們的混合物， 優選是水和乙醇的混合物，例如，可以是50%乙醇水溶液、70%乙醇水溶液、95%乙醇水溶液。本發明托吡酯緩釋微丸的制備方法中，藥物層中的活性成分為托吡酯，藥物層中不含粘合劑，其中所述的粘合劑為淀粉漿、糖漿、聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮，PVP，如PVP K30)、甲基纖維素(MC)、乙基纖維素(EC)、高取代度的羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉、明膠、阿拉伯膠等。藥物層還可以進一步包含其他藥學可接受輔料，例如可以是表面活性劑、崩解劑、芳香劑、甜味劑、抗粘劑、遮光劑等。其中，所述的表面活性劑包括陰離子型表面活性劑、陽離子型表面活性劑、兩性離子型表面活性劑及非離子表面活性劑，包括但不限于十二烷基硫酸鈉、十六醇硫酸鈉、十八醇硫酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉、二辛基琥珀酸酯磺酸鈉、二已基琥珀酸磺酸鈉、卵磷脂、脫水山梨醇脂肪酸酯、 聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、氧乙烯氧丙烯聚合物、聚氧乙烯40單硬脂酸酯、聚氧乙烯50硬脂酸酯、環氧乙烷三嵌段共聚物、環氧丙烷三嵌段共聚物、去水山梨糖醇單棕櫚酸酯(司盤-40)、脫水山梨醇單硬脂酸酯(司盤-60)、單硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯等或它們的混合物；所述崩解劑包括但不限于微晶纖維素、 低取代羥丙基纖維素鈉，交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、預膠化淀粉、海藻酸、淀粉、 泡騰崩解劑等或它們的混合物；抗粘劑包括但不限于滑石粉、硬脂酸鎂、微粉硅膠，優選滑石粉；遮光劑包括但不限于二氧化鈦等；芳香劑包括但不限于薄荷香精、檸檬香精、桔子香精、桉葉醇、丁香醇等；或甜味劑包括但不限于阿司巴甜、香蘭素、山梨醇、甘露醇、人造香精
等ο本發明組合物的制備方法中，緩釋包衣層中的緩釋包衣材料包括但不限于乙基纖維素、Eudragit NE 30D、Eudragit RS 30D、和EudragitRL30D,優選乙基纖維素和Eudragit NE 30D，最優選乙基纖維素。包衣層還可以進一步包括增塑劑、致孔劑、抗粘劑、著色劑、 遮光劑、芳香劑、甜味劑等。其中，所述增塑劑包括但不限于甘油、丙二醇、聚乙二醇、三醋酸甘油酯、枸櫞酸三乙酯、鄰苯二甲酸酯和癸二酸二丁酯等，優選三醋酸甘油酯；致孔劑包括但不限于聚乙二醇類、聚維酮、蔗糖、鹽類、羥丙甲纖維素、羥丙甲纖維素等，優選聚維酮 (PVPK30);抗粘劑包括但不限于滑石粉、硬脂酸鎂、微粉硅膠，優選滑石粉；遮光劑包括但不限于二氧化鈦等；著色劑包括但不限于鐵黃、鐵紅、胭脂紅、檸檬黃、日落黃、靛藍等 ’芳香劑包括但不限于薄荷香精、檸檬香精、桔子香精、桉葉醇、丁香醇等；或甜味劑包括但不限于阿司巴甜、香蘭素、山梨醇、甘露醇、人造香精等。優選地，本發明的托吡酯緩釋微丸的緩釋包衣層中含有乙基纖維素和聚維酮K30。在本發明的一個具體實施方式
中，托吡酯微丸的制備工藝如下a.取主藥托吡酯，用乙醇溶液溶解，配制成濃度為20% (w/v)的上藥包衣溶液。取空白丸芯置于流化床一步制粒包衣鍋中，將上述藥液在攪拌狀態下進行上藥包衣，得載藥丸芯。b.將緩釋包衣材料乙基纖維素溶于乙醇溶液，其濃度在3-8% (w/v)范圍內，優選為5-7% (w/v)范圍內，并加入適量特定的致孔劑PVP K30，在攪拌狀態下加熱溶解，攪勻， 過100目篩，將其霧化噴入流化床底噴包衣鍋中的載有托吡酯活性藥物層的載藥丸芯上進行緩釋包衣。在流化床內上藥包衣以及緩釋包衣的工藝參數可以根據實際情況進行調整，優選的工藝參數為上藥包衣-進風溫度為50 70°C (使鍋內溫度保持在40±2°C );進風壓力為
O.3-0. 5bar ;霧化壓力為 I. 0-2. Obar ;噴液速率為 5_15g/min。緩釋包衣-進風溫度為40 45°C (使鍋內溫度保持在30 35°C );進風壓力為
O.3-0. 5bar ;霧化壓力為I. O 2. Obar ;噴液速率為3_12g/min。本發明組合物所述的托卩比酯緩釋微丸粒徑可以是150 μ m-1500 μ m,優選 300 μ m-1000 μ m,更優選400 μ m-850 μ m,最優選610 μ m-750 μ m。本發明組合物中的托吡酯緩釋微丸可進一步制備成其它的制劑，例如，可以裝入膠囊制備成膠囊劑，或者加入其它藥學可接受的輔料壓制成片劑。還可以與其它活性成分一起制成復方制劑。本發明組合物單位制劑中托卩比酯的含量可以是lmg-500mg,優選5mg-300mg,更優選 10mg-250mg,最優選 20mg-100mg,最佳是 23mg_92mg。在本發明的一個實施方式中，單位制劑中含有托吡酯23mg，在另一個實施方式中， 單位制劑中含有托吡酯46mg，在又一個實施方式中，單位制劑中含有托吡酯92mg。本發明還涉及本發明任一項所述的托吡酯緩釋藥物組合物在制備預防和/或治療偏頭痛、癲癇、糖尿病、神經功能障礙、抑郁癥、精神病、頭痛、或高血壓的藥物中的用途。本發明還涉及一種預防和/或治療偏頭痛、癲癇、糖尿病、神經功能障礙、抑郁癥、 精神病、頭痛、或高血壓的方法，包括給予有效量的本發明任一項所述的托吡酯緩釋藥物組合物的步驟。


圖I :本發明的托吡酯微丸結構示意圖。圖2 :實施例6中三批托吡酯緩釋包衣微丸在水中的釋放度曲線。圖3 :實施例6中第一批托吡酯緩釋包衣微丸在不同釋放介質中的釋放度曲線。圖4 :實施例6中第一批托吡酯緩釋包衣微丸在不同轉速條件下的釋放度曲線。圖5 :托吡酯緩釋包衣微丸體內血藥濃度曲線。
具體實施例方式下面將結合實施例對本發明的實施方案進行詳細描述，但是本領域技術人員將會理解，下列實施例僅用于說明本發明，而不應視為限定本發明的范圍。實施例中未注明具體條件者，按照常規條件或制造商建議的條件進行。所用試劑或儀器未注明生產廠商者，均為可以通過市購獲得的常規產品。 以下實施例中除非特別指出，否則所得參數均按下式計算微丸上藥率(％ ) = (W微丸總重量-W空白丸芯量)/W原料刪量X 100%緩釋包衣增重(％ ) = (W緩釋包衣后微丸總重量-W緩釋包衣前微丸總重量)/W緩釋包衣后微丸總重量X 100%
微丸粘連度=(w包衣后微丸總重量-W_連微丸總重量)/W包衣后微丸總重量X 100%在本發明的實施例中，除非特別指出，均采用以下方法測定托吡酯的釋放度。按中國藥典2010年版二部附錄釋放度測定法(附錄X D)第一法(用于緩釋制劑或控釋制劑)，采用中國藥典2010年版二部附錄溶出度測定法(附錄X C)第二法(漿法)裝置，以水(500ml)為釋放介質，轉速為每分鐘100轉，37°C。于規定時間取樣5ml (同時補充等量介質)，濾過，取續濾液為供試品溶液。采用高效液相色譜法(中國藥典2010版二部附錄 VD)，用辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，柱溫為35°C，50%甲醇為流動相，示差檢測器，流速為每分鐘I. 5ml。取供試品溶液200 μ 1，注入液相色譜儀，記錄主藥托吡酯的峰面積；另取托吡酯對照品，同法測定，外標法計算不同時間藥物的累積釋放百分率。實施例I :含粘合劑與不合粘合劑的含藥溶液的上藥包衣比較處方
權利要求
1.一種托吡酯緩釋藥物組合物，其藥物層不含有粘結劑。
2.根據權利要求I所述的托吡酯緩釋藥物組合物，其為托吡酯緩釋微丸，所述托吡酯緩釋微丸包括空白丸芯、藥物層、以及緩釋包衣層。
3.根據權利要求I或2所述的托吡酯緩釋藥物組合物，其中，托吡酯占組合物總重量的 10% -50% ;優選為 15% -45%，更優選為 20% -40%。。
4.根據權利要求2所述的托吡酯緩釋藥物組合物，其中，空白丸芯的粒徑是 150 μ m-1500 μ m ;優選為 300 μ m-1000 μ m ;更優選為 400 μ m-850 μ m，進一步優選為 610 μ m-750 μ m。
5.根據權利要求2所述的托吡酯緩釋藥物組合物，其中，緩釋包衣增重范圍為 2% -30%，優選為4% -15%，更優選為5% -10%。
6.根據權利要求2所述的托吡酯緩釋藥物組合物，其中，緩釋包衣層包含緩釋包衣材料，其選自乙基纖維素、Eudragit NE 30D、Eudragit RS 30D、Eudragit RL30D 中的任意一種或多種；優選乙基纖維素和/或Eudragit NE 30D ;更優選乙基纖維素。
7.根據權利要求2或6所述的托吡酯緩釋藥物組合物，其中，緩釋包衣層包含乙基纖維素和 PVPK30。
8.根據權利要求7所述的托吡酯緩釋藥物組合物，其中，乙基纖維素和PVPK30的用量比為 I : O. 20 至 I : O. 45;優選為 I : O. 25 至 I : O. 40 ;更優選為 I : O. 3 至 I : 0.35。
9.權利要求I至8中任一項所述的托吡酯緩釋藥物組合物的制備方法，包括下述步驟a.取藥物層的成分對空白丸芯進行包衣上藥，得到載藥小丸；b.對載藥小丸進行緩釋包衣。優選地，包括下述步驟a.取托吡酯及藥物層其它輔料，加入適量溶劑溶解，對空白丸芯進行包衣上藥，得到載藥小丸；b.對載藥小丸進行緩釋包衣。更優選地，包括下述步驟a.取托吡酯及藥物層其他輔料，加入適量溶劑溶解，采用上述藥液對空白丸芯進行上藥包衣，得到載藥小丸；b.將緩釋包衣材料以及緩釋包衣層其他輔料溶解于溶劑中，對載藥小丸進行緩釋包衣。進一步優選地，包括下述步驟a.取托吡酯及藥物層其他輔料，加入適量溶劑，在攪拌狀態下加熱溶解，取空白丸芯置于流化床一步制粒包衣鍋中，將上述藥液在攪拌狀態下進行上藥包衣，得到載藥小丸；b.將緩釋包衣材料以及緩釋包衣層其他輔料溶解于溶劑中，在攪拌狀態下加熱溶解， 攪勻，過100目篩，即得緩釋包衣液；c.取載藥小丸，在流化床中將緩釋包衣溶液噴霧于載藥小丸表面，得到托吡酯緩釋微丸。
10.權利要求1-9中任一項所述的托吡酯緩釋藥物組合物在制備預防和/或治療偏頭痛、癲癇、糖尿病、神經功能障礙、抑郁癥、精神病、頭痛、或高血壓的藥物中的用途。
全文摘要
本發明屬于醫藥化工領域，涉及托吡酯緩釋藥物組合物、其制備方法及用途。具體地，所述托吡酯緩釋藥物組合物的藥物層不含有粘結劑。具體地，所述托吡酯緩釋藥物組合物為緩釋微丸。本發明的托吡酯緩釋藥物組合物具有緩釋效果佳、可控性強、穩定性高、重現性好、處方簡單、并且易于操作和制備等優點。
文檔編號A61P9/12GK102579367SQ20121008071
公開日2012年7月18日 申請日期2012年3月23日 優先權日2012年3月23日
發明者單利, 周辛波, 李松, 楊美燕, 王曉奎, 王玉麗, 鄭志兵, 鐘武, 高春生 申請人:中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所