本發明屬于醫藥技術領域，涉及醫藥化合物的制備方法，尤其涉及一種異丙腎上腺素硫酸鹽二水合物的制備方法。
背景技術：
異丙腎上腺素硫酸鹽二水合物，cas號：299-95-6，英文名：isoproterenolsulfatedihydrate，分子式：c22h34n2o6?h2so4?2h2o，化學名：4-[(2-異丙氨基-1-羥基)乙基]-1,2-苯二酚硫酸鹽二水合物。異丙腎上腺素藥物主要用于治療支氣管哮喘，適用于控制哮喘急性發作，常氣霧吸入給藥，作用快而強，但持續時間段。心臟驟停，用于治療各種原因如溺水、電擊、手術意外和藥物中毒等引起的心跳驟停。必要時可與去甲腎上腺素混用。房室傳導阻滯。抗休克，可用于心源性休克和感染性休克。其化學結構式如下：
目前生產鹽酸異丙腎上腺素主要采取以下反應路線：
鄰苯二酚與一氯乙酸在三氯氧磷的作用下通過傅克反應得到氯乙酰兒茶酚,氯乙酰兒茶酚與異丙胺反應，再后用稀硫酸成鹽得到異丙腎上腺素酮體硫酸鹽，異丙腎上腺素酮體硫酸鹽的蒸餾水溶液在鈀碳作用下經催化加氫還原得到異丙腎上腺素硫酸鹽二水合物。
此路線中鄰苯二酚與一氯乙酸在三氯氧磷的條件下通過傅克反應得到氯乙酰兒茶酚，反應收率較低，而且反應過程中極易粘稠，導致噴料狀況現象時有發生。并且需要用到三氯氧磷及一氯乙酸，三氯氧磷及一氯乙酸對人體危害性很大，兩者也極具腐蝕性，而且反應之后的含磷廢水也極難處理。
因此，尋找一條成本低、安全環保無損環境并適合與工業化生產的異丙腎上腺素硫酸鹽二水合物綠色合成工藝具有重要的現實意義。
技術實現要素：
為了解決上述技術問題，本發明提供一種異丙腎上腺素硫酸鹽二水合物的制備方法，該工藝簡單、安全環保并便于實際操作的異丙腎上腺素硫酸鹽二水合物綠色合成工藝。
本發明是通過如下技術方案實現的，提供一種異丙腎上腺素硫酸鹽二水合物的制備方法，包括以下步驟：
（1）2-溴-1-(3,4-二羥基苯基)-乙酮的制備:以鄰苯二酚與溴乙酰溴在三氯化鋁的作用下通過傅克反應得到2-溴-1-(3,4-二羥基苯基)-乙酮；
（2）異丙腎上腺素酮體硫酸鹽的制備：2-溴-1-(3,4-二羥基苯基)-乙酮與異丙胺反應，再后用濃硫酸乙醇溶液成鹽得到異丙腎上腺素酮體硫酸鹽；
（3）異丙腎上腺素硫酸鹽二水合物的制備：異丙腎上腺素酮體硫酸鹽的水溶液在鈀炭作用下經催化加氫還原得到異丙腎上腺素硫酸鹽二水合物。
本發明合成異丙腎上腺素硫酸鹽二水合物的反應方程式如下:
作為優選，步驟（1）2-溴-1-(3,4-二羥基苯基)-乙酮的制備包括以下步驟：在反應瓶內加入二氯甲烷，降溫至10-15℃時加入催化劑，加完后攪拌20分鐘，將鄰苯二酚分批次加入反應瓶內，加完后繼續攪拌30分鐘，然后降溫至0℃，滴加溴乙酰溴，加完后進行反應，反應完后，在5-15℃加入稀鹽酸猝滅，稀鹽酸滴加完畢之后，升溫至于10-15℃下攪拌2-3小時，過濾收集固體，固體在用碳酸氫鈉水溶液調ph至6.7-7左右，過濾，收集固體，烘干后得到產品2-溴-1-(3,4-二羥基苯基)-乙酮。
作為優選，鄰苯二酚與溴乙酰溴的摩爾比為1:1-1.1。
作為優選，催化劑與鄰苯二酚的重量比為1:2-3，催化劑選用氯化鋅或氯化鋁。
作為優選，鄰苯二酚與溴乙酰溴的反應時間為12-20小時，反應溫度為5-15℃。
作為優選，步驟（2）異丙腎上腺素酮體硫酸鹽的制備，包括以下步驟：在反應瓶內加入95%乙醇，降溫至10-15℃時加入定量的異丙胺，控制溫度不超過20℃，分批加入2-溴-1-(3,4-二羥基苯基)-乙酮，加完之后進行反應，冷卻至室溫，之后緩慢滴加濃硫酸乙醇溶液，至體系ph為2左右，然后體系升溫至回流1小時，緩慢降溫析晶，過濾收集固體，烘干后得到產品異丙腎上腺素酮體硫酸鹽。
作為優選，2-溴-1-(3,4-二羥基苯基)-乙酮與異丙胺的摩爾比為1:1.5-3。
作為優選，2-溴-1-(3,4-二羥基苯基)-乙酮與異丙胺的反應時間為10-20小時，反應溫度為35-45℃。
作為優選，步驟（3）異丙腎上腺素硫酸鹽二水合物的制備，包括以下步驟：將經活性炭脫色過濾的異丙腎上腺素酮體硫酸鹽的水溶液和經活化的鈀炭加入高壓釜中，除盡釜內空氣后充氫氣，維持表壓0.4-0.6mpa，反應溫度為25-40℃，攪拌通氫至吸氫量達到理論時，濾除鈀炭，濾液濃縮至厚膠狀時，倒入丙酮，攪拌至溶解，冷凍過夜，得到白色粉狀結晶，過濾，用丙酮洗滌后烘干，得到異丙腎上腺素硫酸鹽二水合物。
作為優選，經活化的鈀炭的用量為經活性炭脫色過濾的異丙腎上腺素酮體硫酸鹽的水溶液的3-6%。
本發明的有益效果為：
（1）選用溴乙酰溴、氯化鋁的反應體系，而非選擇一氯乙酸、三氯氧磷的反應體系，不但降低了環保成本，并且還提高了反應收率，利于工業化生產；（2）反應條件溫和，催化劑用量少，工藝簡單；與現有合成工藝相比，本發明具有明顯的經濟效益和環境效益。
具體實施方式
為了使本發明的目的、技術方案及優點更加清楚明白，以下結合實施例，對本發明進行進一步詳細說明。應當理解，此處所描述的具體實施例僅僅用以解釋本發明，并不用于限定本發明。
下面結合具體實施例對本發明的應用原理作進一步描述。
實施例1
（1）2-溴-1-(3,4-二羥基苯基)-乙酮的制備:
在反應瓶內加入二氯甲烷1l，降溫至10-15℃時加入三氯化鋁276g。加完后攪拌20分鐘，將鄰苯二酚110g(1.0mol)分批次加入反應瓶內，加完后繼續攪拌30分鐘。然后降溫至-10℃，滴加溴乙酰溴202g(1.0mol)。加完后升溫至5-10℃反應10小時。反應完后，在5-10℃加入1l(1.2mol/l)稀鹽酸猝滅，稀鹽酸滴加完畢之后，升溫至于10-15℃下攪拌2小時，過濾收集固體。固體在用碳酸氫鈉水溶液調ph至6.7左右。過濾，收集固體，烘干后得到產品2-溴-1-(3,4-二羥基苯基)-乙酮199.4g，收率86.3%。
（2）異丙腎上腺素酮體硫酸鹽的制備
在反應瓶內加入95%乙醇300g，降溫至10-15℃時加入定量的異丙胺70.8g(1.2mol)。控制溫度不超過20℃，分批加入2-溴-1-(3,4-二羥基苯基)-乙酮184.8g(0.8mol)，加完之后升溫至35℃反應10小時，冷卻至室溫。之后緩慢滴加濃硫酸乙醇溶液，至體系ph為2左右。然后體系升溫至回流1小時，緩慢降溫析晶。過濾收集固體，烘干后得到產品異丙腎上腺素酮體硫酸鹽186.35g，收率90.2%。
（3）異丙腎上腺素硫酸鹽二水合物的制備
將經活性炭脫色過濾的異丙腎上腺素酮體硫酸鹽103.32g(0.2mol)的水溶液和經活化的鈀炭（5%）3.1g加入高壓釜中，除盡釜內空氣后充氫氣，維持表壓0.4mpa，反應溫度為35℃，攪拌通氫至吸氫量達到理論時。濾除鈀炭。濾液濃縮至厚膠狀時，倒入丙酮，攪拌至溶解，冷凍過夜，得到白色粉狀結晶。過濾，用丙酮洗滌后烘干，得到異丙腎上腺素硫酸鹽二水合物98.3g，收率88.3%。
實施例2
（1）2-溴-1-(3,4-二羥基苯基)-乙酮的制備:
在反應瓶內加入二氯甲烷1l，降溫至10-15℃時加入三氯化鋁350g。加完后攪拌20分鐘，將鄰苯二酚110g(1.0mol)分批次加入反應瓶內，加完后繼續攪拌30分鐘。然后降溫至-5℃，滴加溴乙酰溴212.1g(1.05mol)。加完后升溫至5-10℃反應20小時。反應完后，在5-10℃加入1l(1.2mol/l)稀鹽酸猝滅，稀鹽酸滴加完畢之后，升溫至于10-15℃下攪拌2小時，過濾收集固體。固體在用碳酸氫鈉水溶液調ph至6.8左右。過濾，收集固體，烘干后得到產品2-溴-1-(3,4-二羥基苯基)-乙酮201.43g，收率87.2%。
（2）異丙腎上腺素酮體硫酸鹽的制備
在反應瓶內加入95%乙醇300g，降溫至10-15℃時加入定量的異丙胺94.4g(1.6mol)。控制溫度不超過20℃，分批加入2-溴-1-(3,4-二羥基苯基)-乙酮184.8g(0.8mol)，加完之后升溫至40℃反應15小時，冷卻至室溫。之后緩慢滴加濃硫酸乙醇溶液，至體系ph為2左右。然后體系升溫至回流1小時，緩慢降溫析晶。過濾收集固體，烘干后得到產品異丙腎上腺素酮體硫酸鹽188.63g，收率91.3%。
（3）異丙腎上腺素硫酸鹽二水合物的制備
將經活性炭脫色過濾的異丙腎上腺素酮體硫酸鹽103.32g(0.2mol)的水溶液和經活化的鈀炭（5%）4.5g加入高壓釜中，除盡釜內空氣后充氫氣，維持表壓0.5mpa，反應溫度為40℃，攪拌通氫至吸氫量達到理論時。濾除鈀炭。濾液濃縮至厚膠狀時，倒入丙酮，攪拌至溶解，冷凍過夜，得到白色粉狀結晶。過濾，用丙酮洗滌后烘干，得到異丙腎上腺素硫酸鹽二水合物99.3g，收率89.2%。
實施例3
（1）2-溴-1-(3,4-二羥基苯基)-乙酮的制備:
在反應瓶內加入二氯甲烷1l，降溫至10-15℃時加入三氯化鋁414g。加完后攪拌20分鐘，將鄰苯二酚110g(1.0mol)分批次加入反應瓶內，加完后繼續攪拌30分鐘。然后降溫至-5℃，滴加溴乙酰溴222.2g(1.1mol)。加完后升溫至5-15℃反應20小時。反應完后，在5-15℃加入1l(1.2mol/l)稀鹽酸猝滅，稀鹽酸滴加完畢之后，升溫至于10-15℃下攪拌2小時，過濾收集固體。固體在用碳酸氫鈉水溶液調ph至6.8左右。過濾，收集固體，烘干后得到產品2-溴-1-(3,4-二羥基苯基)-乙酮201.82g，收率87.8%。
（2）異丙腎上腺素酮體硫酸鹽的制備
在反應瓶內加入95%乙醇300g，降溫至10-15℃時加入定量的異丙胺141.6g(2.4mol)。控制溫度不超過20℃，分批加入2-溴-1-(3,4-二羥基苯基)-乙酮184.8g(0.8mol)，加完之后升溫至45℃反應20小時，冷卻至室溫。之后緩慢滴加濃硫酸乙醇溶液，至體系ph為2左右。然后體系升溫至回流1小時，緩慢降溫析晶。過濾收集固體，烘干后得到產品異丙腎上腺素酮體硫酸鹽189.66g，收率91.8%。
（3）異丙腎上腺素硫酸鹽二水合物的制備
將經活性炭脫色過濾的異丙腎上腺素酮體硫酸鹽103.32g(0.2mol)的水溶液和經活化的鈀炭（5%）6.2g加入高壓釜中，除盡釜內空氣后充氫氣，維持表壓0.6mpa，反應溫度為40℃，攪拌通氫至吸氫量達到理論時。濾除鈀炭。濾液濃縮至厚膠狀時，倒入丙酮，攪拌至溶解，冷凍過夜，得到白色粉狀結晶。過濾，用丙酮洗滌后烘干，得到異丙腎上腺素硫酸鹽二水合物99.96g，收率89.8%。
當然，上述說明也并不僅限于上述舉例，本發明未經描述的技術特征可以通過或采用現有技術實現，在此不再贅述；以上實施例僅用于說明本發明的技術方案并非是對本發明的限制，參照優選的實施方式對本發明進行了詳細說明，本領域的普通技術人員應當理解，本技術領域的普通技術人員在本發明的實質范圍內所做出的變化、改型、添加或替換都不脫離本發明的宗旨，也應屬于本發明的權利要求保護范圍。