本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，尤其涉及一種抗心臟衰竭化合物其、制備方法及其在心臟衰竭藥物中的應用。
背景技術：
心臟衰竭是一種由于各種器質性或功能性心臟疾病使心室或射血能力受損的綜合癥。由諸多原因的一種或幾種引致的初始心臟損傷(心肌缺血、炎癥、血流動力學負荷過重等)，造成心肌結構和功能的變化，最終導致心室泵血功能低下，以致不能滿足代謝需要，進而引起體循環(huán)或肺循環(huán)淤血，器官灌注障礙。近20年來，盡管在心血管病的預防和治療方面已取得了長足進步，但心臟衰竭的患病率、死亡率卻在持續(xù)增加。一般情況下心臟衰竭一旦形成常表現(xiàn)為進行性轉惡傾向，其病死率不亞于惡性腫瘤，framingham研究顯示，心臟衰竭在診斷后，5年存活率為25％(男)一30％(女)，臨床上嚴重心臟衰竭的1年病死率可高達30％一50％，因此心臟衰竭己構成對人類健康預期壽命的最大威脅。目前，心臟衰竭的標準或常規(guī)藥物治療包括利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(acei)、血管緊張素ⅱ受體拮抗劑(arb)、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑。然而，使用藥物經(jīng)常伴隨有副作用(例如高血壓、腎功能異常以及身體活動障礙)產(chǎn)生，造成使用藥物上的限制。
有鑒于此，相關領域需要一種可改善或恢復心臟功能的藥劑或化合物。
技術實現(xiàn)要素：
針對現(xiàn)有技術中存在的技術問題，本案提供一種抗心臟衰竭的化合物其、制備方法及其應用。
本發(fā)明解決上述技術問題的技術方案如下：
本發(fā)明提供了一種抗心臟衰竭化合物，其中，所述抗心臟衰竭化合物為具有下述結構式(1)的化合物：
其中，r選自-ch3、-ch2ch3或-ch2ch＝ch2；x選自-ch2ch2ch3、-ch＝ch2、-ch2br、-ch2ch2i、-ch3或-ch2ch2ch2ch2cl。
優(yōu)選的是，所述的抗心臟衰竭化合物的制備方法，其中，所述抗心臟衰竭化合物的制備方法包括如下步驟：
步驟1)將3-吲哚甲醛、p-xphch2cl和氫氧化鈣在甲苯溶劑下，常溫下反應1h，減壓旋蒸除去溶劑得到含有n-芐基取代的中間體a，其中，x選自-ch2ch2ch3、-ch＝ch2、-ch2br、-ch2ch2i、-ch3或-ch2ch2ch2ch2cl。
步驟2)將中間體a與重鉻酸鉀在乙醇水溶液中常溫反應2h，減壓旋蒸除去溶劑、洗滌、抽濾除去固體雜質，濾液用稀磷酸調節(jié)ph為強酸性生成大量白色沉淀、抽濾干燥得到固體狀的中間體b；
步驟3)將中間體b和tbtu在二氯乙烷溶劑中常溫攪拌30min，然后加入ronh2·hcl和有機胺，在常溫反應16-24h，減壓旋蒸除去溶劑、萃取、洗滌、層析法分離即得到所述抗心臟衰竭化合物；其中，r選自-ch3、-ch2ch3或-ch2ch＝ch2。
優(yōu)選的是，所述的抗心臟衰竭化合物的制備方法，其中，所述中間體a可以是以下化合物：
優(yōu)選的是，所述的抗心臟衰竭化合物的制備方法，其中，所述中間體b可以是以下化合物：
優(yōu)選的是，所述的制備方法，其中，所述3-吲哚甲醛和p-xphch2cl的摩爾比為1∶1.2-1.4。
優(yōu)選的是，所述的制備方法，其中，所述氫氧化鈣的摩爾用量為3-吲哚甲醛的2.9-3.2倍。
優(yōu)選的是，所述的制備方法，其中，所述重鉻酸鉀與中間體a的質量比為1.5-2.5∶1。
優(yōu)選的是，所述的制備方法，其中，所述tbtu與中間體b的質量比為2-3∶1。
優(yōu)選的是，所述的制備方法，其中，所述ronh2·hcl與中間體b的質量比為1.3-2∶1。
優(yōu)選的是，所述的制備方法，其中，所述有機胺選自二甲胺、三乙胺、乙醇胺、環(huán)己胺、烏洛托品中的一種。
優(yōu)選的是，所述的制備方法，其中，所述有機胺的質量用量為中間體b的2-3倍。
一種抗心臟衰竭化合物在治療心臟衰竭中的應用。
采用本發(fā)明的抗心臟衰竭化合物，與多種藥學上可以接受的載體相結合，通過如口腔、靜脈、鼻腔、直腸或其他任何可以輸送有效劑量的活性物質的給藥方式，可以制備成各種液體制劑如注射劑、口服液制劑，其所需的載體可以為無菌水或者水溶性的有機載體如環(huán)糊精、玉米油、橄欖油、二醇類等醫(yī)學上可接受的載體。
該個體可以是哺乳類動物，包含但不限于，小鼠、大鼠、兔子、山羊、綿羊、馬、牛、豬、狗、貓、猴子、黑猩猩和人類。較佳是，該個體為人。
本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明的3步反應均在常溫常壓下完成，所需的條件溫和，反應所得的產(chǎn)品純度好，副產(chǎn)物少，易于分離提純，最終產(chǎn)品的收率高；通過核磁共振手段鑒定所得的產(chǎn)物符合目標產(chǎn)物。所合成的抗心臟衰竭化合物在阿霉素等蒽環(huán)霉素類抗癌藥物誘導的心臟衰竭動物模型中取得很好的療效，具有廣闊的應用前景。
本發(fā)明化合物包括但不限于以下化合物1-6：
具體實施方式
下面結合具體實施例對本發(fā)明做進一步說明：
實施例1
將3-吲哚甲醛625mg，4-丙基氯化芐1150mg和氫氧化鈣752mg放入250ml反應瓶中，向反應瓶中加入甲苯50ml，室溫下攪拌反應1h，減壓旋蒸除去甲苯，所得中間體a1185mg不用柱層析分離可直接用于下一步。
向裝有中間體a的反應瓶中加入重鉻酸鉀2.1g，然后再向該反應瓶中加入乙醇60ml，蒸餾水20ml，室溫下攪拌反應2h，減壓旋蒸除去乙醇，向反應瓶中加入20％過氧化氫水溶液10ml，抽濾除去固體雜質。濾液倒入大燒杯中，向燒杯中加入稀磷酸3mol/l調節(jié)溶液為強酸性，此時燒杯中會有大量白色絮狀沉淀生成，抽濾后所得白色固體為中間體b。
將中間體b350mg，tbtu703mg，二氯乙烷30ml加入到250ml反應瓶中，將反應瓶置于室溫下攪拌30min后依次向體系中加入乙醇胺723mg和乙氧基胺鹽酸鹽458mg，室溫攪拌。tlc(薄層色譜)跟蹤反應，當體系中酸與tbtu生成的活性中間體完全反應時停止反應約25h，減壓旋蒸除去二氯乙烷，向反應瓶中加入20ml飽和氯化鈉水溶液，然后再加入稀磷酸3mol/l至溶液呈酸性，并用二氯甲烷進行萃取，用蒸餾水(40ml)洗滌三次，減壓旋蒸除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠層析法分離，得到白色固體即為所得產(chǎn)品，產(chǎn)率82％。
白色固體,mp:136-138℃,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ＝9.09(s,1h),8.98(d,j＝7.8hz,1h),8.45(s,1h),7.62(d,j＝7.8hz,1h),7.22–7.60(m,6h),5.58(s,1h),3.61(s,1h),2.65(s,1h)，1.65(s,1h)，1.15(s,1h)，0.94(s,1h)(ppm)；13cnmr(100mhz,dmso)δ＝163.11,138.88,135.95,134.20,135.14,129.19,127.31,126.52,122.26,121.08,120.91,119.81,109.03,65.66,52.26,38.16,24.14,13.64,12.34(ppm)。
實施例2
將3-吲哚甲醛625mg，4-乙烯基氯化芐1245mg和氫氧化鈣752mg放入250ml反應瓶中，向反應瓶中加入甲苯50ml，室溫下攪拌反應1h，減壓旋蒸除去甲苯，所得中間體a1009mg不用柱層析分離可直接用于下一步。
向裝有中間體a的反應瓶中加入重鉻酸鉀2.50g，然后再向該反應瓶中加入乙醇60ml，蒸餾水20ml，室溫下攪拌反應2h，減壓旋蒸除去乙醇，向反應瓶中加入20％過氧化氫水溶液20ml，抽濾除去固體雜質。將濾液倒入大燒杯中，向燒杯中加入稀磷酸3mol/l調節(jié)溶液為強酸性，此時燒杯中會有大量白色絮狀沉淀生成，抽濾后所得中間體b。
將中間體b342mg，tbtu720mg，二氯乙烷30ml加入到250ml反應瓶中，將反應瓶置于室溫下攪拌30min后依次向體系中加入三乙胺873mg和甲氧基胺鹽酸鹽532mg，室溫攪拌。tlc(薄層色譜)跟蹤反應，當體系中酸與tbtu生成的活性中間體完全反應時停止反應約23h。減壓旋蒸除去二氯乙烷，向反應瓶中加入30ml飽和氯化鈉水溶液，然后再加入稀磷酸3mol/l,至溶液呈酸性，并用氯仿進行萃取，有機相用乙醇(20ml)洗滌三次，減壓旋蒸除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠層析法分離，得到白色固體即為所得產(chǎn)品，產(chǎn)率78％。
白色固體,mp:138-140℃,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.97(s,1h),8.48(d,j＝7.8hz,1h),7.65(s,1h),7.62(s,2h),7.60(s,1h),7.36(s,1h),7.34(s,1h)，7.12(s,2h),5.74(s,1h),5.25(s,1h),3.91(s,1h)(ppm)；13cnmr(100mhz,dmso)δ＝163.01,136.58,136.60,135.95,135.10,134.94,128.94,128.31,126.66,121.78,121.71,119.81,114.33,112.31,64.46,52.06(ppm)。
實施例3
將3-吲哚甲醛625mg，4-溴甲基氯化芐1203mg和氫氧化鈣780mg放入250ml反應瓶中，向反應瓶中加入甲苯50ml，室溫下攪拌反應1h，減壓旋蒸除去甲苯，所得中間體a1106mg不用柱層析分離可直接用于下一步。
向裝有中間體a的反應瓶中加入重鉻酸鉀2.30g，然后再向該反應瓶中加入乙醇60ml，蒸餾水20ml，室溫下攪拌反應2h，減壓旋蒸除去乙醇，向反應瓶中加入20％過氧化氫水溶液30ml，抽濾除去固體雜質。濾液倒入大燒杯中，向燒杯中加入稀磷酸3mol/l調節(jié)溶液為強酸性，此時燒杯中會有大量白色絮狀沉淀生成，抽濾后所得中間體b。
將中間體b335mg，tbtu699mg，二氯乙烷30ml加入到250ml反應瓶中，將反應瓶置于室溫下攪拌30min后依次向體系中加入環(huán)己胺822mg和甲氧基胺鹽酸鹽558mg，室溫攪拌。tlc(薄層色譜)跟蹤反應，當體系中酸與tbtu生成的活性中間體完全反應時停止反應約16h。減壓旋蒸除去二氯乙烷，向反應瓶中加入30ml飽和氯化鈉水溶液，然后再加入稀磷酸3mol/l至溶液呈酸性，并用二氯甲烷進行萃取，有機相用乙醇洗滌三次，減壓旋蒸除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠層析法分離，得到白色固體即為所得產(chǎn)品，產(chǎn)率86％。
白色固體,mp:132-134℃,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.97(s,1h),8.46(d,j＝7.8hz,1h),7.62(s,1h)，7.35(s,1h),7.33(s,1h),7.24(s,2h),7.16(s,2h),5.54(s,1h)，4.52(s,1h),3.54(s,1h),(ppm)；13cnmr(100mhz,dmso)δ＝163.01,137.58,136.50,135.15,135.10,128.94,127.64,126.61,121.86,121.71,119.81,112.31,109.63,64.41,52.06(ppm)。
實施例4
將3-吲哚甲醛620mg，4-碘乙基氯化芐1207mg和氫氧化鈣779mg,放入250ml反應瓶中，向反應瓶中加入甲苯50ml，室溫下攪拌反應1h，減壓旋蒸除去甲苯，得到中間體a1002g不用柱層析分離可直接用于下一步。
向裝有中間體a的反應瓶中加入重鉻酸鉀2.59g，然后再向該反應瓶中加入乙醇60ml，蒸餾水20ml，室溫下攪拌反應2h，減壓旋蒸除去乙醇，向反應瓶中加入20％過氧化氫水溶液30ml，抽濾除去固體雜質。濾液倒入大燒杯中，向燒杯中加入稀磷酸3mol/l調節(jié)溶液為強酸性，此時燒杯中會有大量白色絮狀沉淀生成，抽濾后所得中間體b。
將中間體b323mg，tbtu651mg，二氯乙烷30ml加入到250ml反應瓶中，將反應瓶置于室溫下攪拌30min后依次向體系中加入三乙胺810mg和丙烯氧基胺鹽酸鹽552mg，室溫攪拌。tlc(薄層色譜)跟蹤反應，當體系中酸與tbtu生成的活性中間體完全反應時停止反應約20h。減壓旋蒸除去二氯乙烷，向反應瓶中加入30ml飽和氯化鈉水溶液，然后再加入稀磷酸3mol/l至溶液呈酸性，并用二氯甲烷進行萃取，有機相用乙醇洗滌三次，減壓旋蒸除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠層析法分離，得到白色固體即為所得產(chǎn)品，產(chǎn)率83％。
白色固體,mp:142-144℃,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.96(s,1h),8.46(d,j＝7.8hz,1h),7.62(s,1h)，7.60(s,1h),7.35(s,1h),7.32(s,1h),7.14(s,2h),7.06(s,2h),6.04(s,1h)，5.56(s,1h),5.44(s,1h),5.34(s,1h),4.24(s,1h),3.24(s,1h),3.12(s,1h),(ppm)；13cnmr(100mhz,dmso)δ＝163.01,136.58,136.40,135.15,134.51,127.24,126.64,121.81,121.76,119.81,118.21,112.31,109.63,80.01,52.06,40.06,5.26(ppm)。
實施例5
將3-吲哚甲醛650mg，4-甲基氯化芐1347mg和氫氧化鈣779mg,放入250ml反應瓶中，向反應瓶中加入甲苯50ml，室溫下攪拌反應1h，減壓旋蒸除去甲苯，得到中間體a1052g不用柱層析分離可直接用于下一步。
向裝有中間體a的反應瓶中加入重鉻酸鉀2.19g，然后再向該反應瓶中加入乙醇60ml，蒸餾水20ml，室溫下攪拌反應2h，減壓旋蒸除去乙醇，向反應瓶中加入20％過氧化氫水溶液30ml，抽濾除去固體雜質。濾液倒入大燒杯中，向燒杯中加入稀磷酸3mol/l調節(jié)溶液為強酸性，此時燒杯中會有大量白色絮狀沉淀生成，抽濾后所得中間體b。
將中間體b333mg，tbtu677mg，二氯乙烷30ml加入到250ml反應瓶中，將反應瓶置于室溫下攪拌30min后依次向體系中加入三乙胺780mg和丙烯氧基胺鹽酸鹽543mg，室溫攪拌。tlc(薄層色譜)跟蹤反應，當體系中酸與tbtu生成的活性中間體完全反應時停止反應約20h。減壓旋蒸除去二氯乙烷，向反應瓶中加入30ml飽和氯化鈉水溶液，然后再加入稀磷酸3mol/l至溶液呈酸性，并用二氯甲烷進行萃取，有機相用乙醇洗滌三次，減壓旋蒸除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠層析法分離，得到白色固體即為所得產(chǎn)品，產(chǎn)率75％。
白色固體,mp:144-146℃,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.16(s,1h),7.56(d,j＝7.8hz,1h),7.10(s,4h)，6.95(s,4h),3.74(s,1h),3.62(s,1h),2.62(s,1h),2.32(s,1h),1.12(s,1h)(ppm)；13cnmr(100mhz,dmso)δ＝166.01,163.71，150.41，134.78,129.40,129.10,128.71，127.51,122.54,65.41,64.63,36.30,20.90,11.81(ppm)。
實施例6
將3-吲哚甲醛675mg，4-氯丁基氯化芐1213mg和氫氧化鈣715mg放入250ml反應瓶中，向反應瓶中加入甲苯50ml，室溫下攪拌反應1h，減壓旋蒸除去甲苯，所得中間體a1178mg不用柱層析分離可直接用于下一步。
向裝有中間體a的反應瓶中加入重鉻酸鉀2.40g，然后再向該反應瓶中加入乙醇60ml，蒸餾水20ml，室溫下攪拌反應2h，減壓旋蒸除去乙醇，向反應瓶中加入20％過氧化氫水溶液30ml，抽濾除去固體雜質。濾液倒入大燒杯中，向燒杯中加入稀磷酸3mol/l調節(jié)溶液為強酸性，此時燒杯中會有大量白色絮狀沉淀生成，抽濾后所得中間體b。
將中間體b375mg，tbtu799mg，二氯乙烷30ml加入到250ml反應瓶中，將反應瓶置于室溫下攪拌30min后依次向體系中加入環(huán)己胺812mg和甲氧基胺鹽酸鹽570mg，室溫攪拌。tlc(薄層色譜)跟蹤反應，當體系中酸與tbtu生成的活性中間體完全反應時停止反應約16h。減壓旋蒸除去二氯乙烷，向反應瓶中加入30ml飽和氯化鈉水溶液，然后再加入稀磷酸3mol/l至溶液呈酸性，并用二氯甲烷進行萃取，有機相用乙醇洗滌三次，減壓旋蒸除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠層析法分離，得到白色固體即為所得產(chǎn)品，產(chǎn)率70％。
白色固體,mp:134-136℃,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.87(s,1h),8.56(d,j＝7.8hz,1h),7.72(s,1h)，7.34(s,1h),7.33(s,1h),7.21(s,2h),7.15(s,2h),5.56(s,1h)，4.50(s,1h),3.51(s,1h),(ppm)；13cnmr(100mhz,dmso)δ＝164.05,147.68,137.50,136.15,135.40,129.14,128.64,126.81,123.86,121.71,118.81,116.31,109.63,64.71,54.06(ppm)。
實施例7
抗心臟衰竭化合物的口服液體制劑對阿霉素誘導的小兔心臟衰竭模型的治療
將compound1，compound2，compound3，compound4，compound5，compound6用1，3-丁二醇溶解配成3mg/ml口服液備用，取兔子140只，體重22-25g，將兔子隨機分成7組，每組20只，即阿霉素誘導的心臟衰竭模型組、分別用compound1，compound2，compound3，compound4，compound5，compound6治療的治療組，每組小鼠腹腔注射阿霉素的磷酸緩沖液(150mg/kg),每組給藥三次。建立模型當周開始治療，治療組按40mg/kg灌胃給藥，模型組給相應量的1，3-丁二醇，每周給藥兩次。模型建立四周后處死10只，取全血，做肌酸激酶活性水平測定和心肌損傷程度的組織學檢測。每組的剩余10只小兔繼續(xù)該實驗至第8周，計算動物生存率。
實施例8肌酸激酶的測定
取小兔血清，使用商用試劑盒測定肌酸激酶活性水平。
肌酸激酶主要存在于心肌細胞漿內，其細胞內濃度高于血清中1000-3000倍，當心肌細胞壞死時，血清中的肌酸激酶含量會大幅上升，而心肌損傷發(fā)張到后期心肌細胞大量壞死而引起心臟衰竭，所以血清中肌酸激酶的含量也可以作為衡量心臟衰竭的指標。由表1可見，經(jīng)過治療，治療組的肌酸激酶活性水平明顯低于模型組。由此可見，抗心臟衰竭化合物可以顯著減少阿霉素引起的心肌細胞壞死，延緩心臟衰竭的發(fā)作，減輕阿霉素對心臟的損害。
實施例9心肌損傷組織學評分
取實驗小兔心臟組織，石蠟包埋，切片，蘇木精-伊紅染色，隨機鏡檢，按照心肌損傷的程度進行組織學評分，評分標準為0＝無損傷，1＝輕度纖維化，2＝中度纖維化和輕度心肌壞死，3＝嚴重纖維化伴有中度心肌壞死，4＝重度心肌壞死
實施例10動物生存率計算
計算實驗進行到第八周時的動物生存率。
表1：抗心臟衰竭化合物口服給藥的藥效測定
數(shù)據(jù)均以平均值±標準差的形式加以顯示，顯著性差異通過anova檢驗加以確定。
*代表p≤0.02
治療實驗表明，經(jīng)抗心臟衰竭化合物的口服液治療后的阿霉素誘導的小兔血清中肌酸激酶含量明顯降低，治療組的小兔心肌損傷度明顯減小、肌酸激酶活性水平明顯低于模型組、小兔的生存率得以提高，說明使用抗心臟衰竭化合物的口服液體制劑能較好的治療阿霉素等蒽環(huán)霉素類抗癌藥物引起的心臟衰竭。
盡管本發(fā)明的實施方案已公開如上，但其并不僅僅限于說明書和實施方式中所列運用，它完全可以被適用于各種適合本發(fā)明的領域，對于熟悉本領域的人員而言，可容易地實現(xiàn)另外的修改，因此在不背離權利要求及等同范圍所限定的一般概念下，本發(fā)明并不限于特定的細節(jié)和這里示出與描述的實施例。