本發明涉及一種氘代甲胺中間體及其制備方法。

背景技術：

1、氘代藥物正在成為新藥研發的熱點領域，國內外已有多家制藥企業正在積極開發氘代藥物，2017年4月，美國食品藥品監督管理局(fda)批準了全球首個氘代藥物auspex公司的氘代丁苯那嗪片(deuterabenazine，安泰坦)上市，用于罕見的常染色體顯性遺傳病亨廷頓舞蹈??；2020年5月，國家藥品監督管理局(nmpa)也在優先審評審批后，免于臨床試驗批準了該藥進口和在中國上市。2022年6月，甲磺酸多納非尼(donafenibmesylate)在中國獲批上市，成為我國首個獲批上市的氘代抗腫瘤藥物。2022年9月8日，fda批準了百時美施貴寶的deucravacitinib(氘可來昔替尼，商品名sotyktutm)作為一線治療藥物治療成人中度至重度斑塊型銀屑病。結構如下所示：

2、

3、從結構中可以看出后兩者的氘源都是通過氘代甲胺引入的。由于非gabriel合成法合成氘代甲胺無法控制親核取代反應的選擇性問題，會產生氮上多取代的雜質，難以純化?，F在工業上合成氘代甲胺一般使用gabriel合成法，專利wo2011/113366公開了如下的氘代甲胺的合成方法：

4、

5、然而，這樣的傳統gabriel合成法使用鄰苯二甲酰胺所形成的中間體脫保護需要劇烈的條件，費時費能，收率和純度也較低。因此，需要開發一種簡便、高效的制備氘代甲胺及其鹽的方法。

技術實現思路

1、為了克服現有氘代甲胺制備技術收率低，產物純度低且不易于純化的技術問題，本發明提供了一種純度高、收率高、反應條件溫和、成本低的氘代甲胺及其鹽的制備方法。

2、本發明主要是通過以下的技術方案解決上述技術問題的。

3、本發明提供了一種如式iii所示化合物的制備方法，其包括如下步驟：溶劑和堿存在下，式a化合物和式ii化合物反應得到式iii化合物；

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5、其中，所述式ii化合物和所述堿的摩爾比為1:1.8～1：2.2；

6、反應溫度為40～70℃。

7、在一些實施方案中，所述式iii所示化合物的制備方法包括如下步驟：將溶劑、堿和式a化合物混合，在反應溫度下和式ii化合物混合，反應得到式iii化合物；

8、所述式iii所示化合物的制備方法中，所述溶劑可為本領域該類反應中常規的溶劑，如極性非質子溶劑，優選二甲基亞砜。

9、所述式iii所示化合物的制備方法中，所述堿可為本領域該類反應中常規的堿，如堿金屬碳酸鹽，優選碳酸鉀和/或碳酸銫。

10、在一些實施方案中，所述式iii所示化合物的制備方法中，所述式ii化合物和所述堿的摩爾比為1:2。

11、在一些實施方案中，所述式iii所示化合物的制備方法中，所述式ii化合物和所述式a化合物的摩爾比為1:1～1:5優選1:1.3。

12、在一些實施方案中，所述式iii所示化合物的制備方法中，所述反應溫度為60℃。

13、在一些實施方案中，所述式iii所示化合物的制備方法中，所述的反應的進程可以采用本領域中的常規檢測方法(例如hplc、tlc或nmr)進行監控，一般以式ii化合物消失時為反應終點，反應時間一般為3～6h，優選4h。

14、在一些實施方案中，所述式iii所示化合物的制備方法中，反應物料為所述溶劑、所述堿、所述式a化合物和所述式ii化合物。

15、在一些實施方案中，所述式iii所示化合物的制備方法中，所述反應還包括如下具體步驟：加入所述溶劑、所述式a化合物和所述堿，在所述溫度下攪拌10～20min(例如15min)，滴加入所述式ii化合物，保溫反應。

16、在一些實施方案中，所述式iii所示化合物的制備方法中，所述反應還包括如下的后處理步驟：反應結束后，加入二氯甲烷和水萃取，洗滌，濃縮，打漿即可。

17、在一些實施方案中，如式iii所示化合物的制備方法還可以進一步包括式ii所示化合物的制備方法，其包括如下步驟：溶劑和堿的存在下，對甲苯磺酸酰氯和式i化合物發生取代反應生成式ii化合物；

18、

19、所述取代反應中，所述溶劑可為本領域該類反應中常規的溶劑，如醚類溶劑，優選四氫呋喃。

20、所述取代反應中，所述堿可為本領域該類反應中常規的堿，如堿金屬氫氧化物，優選氫氧化鈉。

21、在一些實施方案中，所述取代反應中，所述式i化合物和所述堿的摩爾比為1:3～1:6，優選1:4.5。

22、在一些實施方案中，所述取代反應中，所述式i化合物和所述對甲苯磺酰氯的摩爾比為1:0.8～1.4，優選1:1.1～1:1.3，進一步優選1:1.2。

23、在一些實施方案中，所述取代反應中，所述反應的溫度為0～30℃，優選5～15℃。

24、在一些實施方案中，所述取代反應中，反應物料為所述溶劑、所述堿、所述式i化合物和所述對甲苯磺酰氯。

25、在一些實施方案中，所述取代反應中，所述的反應的進程可以采用本領域中的常規檢測方法(例如hplc、tlc或nmr)進行監控，一般以式i化合物消失時為反應終點，反應時間一般為16～20h，優選18h。

26、在一些實施方案中，所述取代反應中，所述反應包括如下具體步驟：加入所述溶劑和所述對甲苯磺酰氯，在0～10℃下，加入所述式i化合物，攪拌10～20min(優選15min)?？販刂练磻獪囟鹊渭铀鰤A并控溫反應。

27、在一些實施方案中，所述取代反應中，所述反應還包括如下的后處理步驟：反應結束后，加入二氯甲烷和水萃取，洗滌，濃縮，即可。

28、本發明還提供了一種如式iv所示化合物的制備方法，其包括如下步驟：

29、式iii化合物與鹽酸溶液反應得到式iv化合物；

30、

31、在一些實施方案中，所述式iv所示化合物的制備方法中，所述鹽酸溶液為本領域該類反應中的常規鹽酸溶液，如鹽酸乙醇溶液。

32、在一些實施方案中，所述式iv所示化合物的制備方法中，所述反應的溫度為40～80℃，優選60℃。

33、在一些實施方案中，所述式iv所示化合物的制備方法中，所述式i化合物和所述鹽酸溶液的摩爾比為1:6～1:9，優選1:7。

34、在一些實施方案中，所述式iv所示化合物的制備方法中，所述的反應的進程可以采用本領域中的常規檢測方法(例如hplc、tlc或nmr)進行監控，一般以式ii化合物消失時為反應終點，反應時間一般為6～10h,優選8h。

35、在一些實施方案中，所述式iv所示化合物的制備方法中，反應物料為所述式iii化合物和所述鹽酸溶液。

36、在一些實施方案中，所述式iv所示化合物的制備方法中，所述反應還包括如下的后處理步驟：反應結束后，濃縮，重結晶，即可。

37、在一些實施方案中，所述式iv所示化合物的制備方法中，所述反應還包括如下具體步驟：加入所述式iii化合物和所述鹽酸溶液，控溫至所述反應溫度，保溫反應。

38、在一些實施方案中，如式iv所示化合物的制備方法還可以進一步包括式iii所示化合物的制備方法，其包括如下步驟：

39、溶劑和堿存在下，式a化合物和式ii化合物反應得到式iii化合物；

40、

41、在一些實施方案中，所述式iii所示化合物的制備方法的操作和條件如前所述。

42、本發明還提供了一種氘代甲胺溶液的制備方法，其包括以下步驟：

43、(s1)如本發明任一項所述的制備方法制備式iv所示化合物，并配置成式iv化合物的水溶液；

44、(s2)將式iv化合物的水溶液加入至固體堿中，將產生的如式v所示的氘代甲胺氣體通入溶劑中，得到氘代甲胺溶液

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46、所述步驟(s2)中，所述固體堿為本領域該類反應的常規堿，如堿金屬氫氧化物，優選氫氧化鈉。

47、在一些實施方案中，所步驟(s2)中，所述式iv化合物與所述固體堿的摩爾比為1:4～1:6.5，優選1:5.4。

48、所步驟(s2)中，所述溶劑為本領域該類反應的常規溶劑，如極性溶劑，優選甲醇或水。

49、在一些實施方案中，所步驟(s2)中，所述溶劑為冷卻后的溶劑，如冷卻的甲醇或冷卻的水，優選-20℃甲醇或0℃水。

50、在一些實施方案中，所步驟(s2)中，所述反應還包括如下步驟：將所述氘代甲胺氣體干燥，優選將氣體通過堿石灰干燥。

51、本發明還提供了一種如式iii所示的化合物，

52、cd3n(boc)2

53、iii。

54、本發明的積極進步效果在于：

55、(1)本發明iii所示化合物的制備中使用二叔丁基亞氨基二碳酸酯作為氮源的提供，其作為改良型的gabriel試劑可以避免現有技術中采用的gabriel試劑成本高的問題，提供成本更低，收率和純度更高的制備方法，更適合工業生產。

56、(2)式iv化合物的制備通過溫和的脫保護條件和更清潔的副產物，相比于高溫下的濃鹽酸水溶液脫保護和難以完全除去的鄰苯二甲酸副產物，提供了一種更加節能高效且易于純化的制備方法。

57、(3)氘代甲胺溶液的制備步驟通過將氘代甲胺鹽酸水溶液滴加到固體堿中，得到游離的氘代甲胺氣體并用水或者甲醇吸收制備得到氘代甲胺的水溶液和醇溶液，以增加氘代甲胺試劑的使用范圍。