本發(fā)明主要涉及具有tau凝集抑制劑(tai)活性的化合物以及它們在治療tau蛋白病(包括但不限于阿茲海默氏癥)的方法中的用途。

背景技術(shù)：

1、tau蛋白凝集形成神經(jīng)纖維纏結(jié)及神經(jīng)炎斑點，此與阿茲海默氏癥(ad)的認知能力下降有關(guān)[1-3]。因此，人們有興趣開發(fā)針對此病理的治療。甲磺酸氫甲硫胺酸(hmtm；先前稱為無色甲硫胺酸甲磺酸鹽，lmtm)已經(jīng)證明對ad及額顳葉癡呆的臨床衰退及腦萎縮具有暴露依賴性藥理活性[4,5]。

2、對應(yīng)于自蛋白水解穩(wěn)定的包含殘基297-391(dgae)的ad配對螺旋絲(phf)中分離的種類之一的核心tau片段在不存在多價陰離子輔因子的情況下在體外自發(fā)組裝以形成與自腦組織分離的天然phf相同的phf[6-9]。氫甲硫胺酸(hmt)以1:0.1的蛋白質(zhì):hmt化學計量比在體外抑制dgae絲的組裝[10]。

3、自ad腦組織中分離的phf核心為一種極其穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，其抵抗蛋白水解并且需要諸如甲酸的刺激性溶劑才能釋放組成性tau蛋白[11]。tau凝集體的組裝為自催化過程，其中核心tau寡聚物發(fā)揮作用使正常全長tau進一步轉(zhuǎn)化為截短的有毒物質(zhì)，從而使神經(jīng)元功能逐漸退化[12,13]。tau活體外捕獲的結(jié)合親和力為大約20nm，該值遠高于生理tau-微管蛋白結(jié)合值(約400nm；[14])。此推動了tau蛋白池自正常可溶性物質(zhì)重新分布成病理性組裝形式[15]。

4、盡管ad?phf核心及皮克氏病(pick’s?disease)中存在的絲核心的結(jié)構(gòu)在原子分辨率上可用[16,17]，但神經(jīng)退化性疾病中tau及其他蛋白質(zhì)的病理組裝的分子機制仍然難以闡明[18-20]。一些蛋白質(zhì)的許多前驅(qū)體及寡聚狀態(tài)已經(jīng)鑒定[21-24]。然而，這些結(jié)構(gòu)異質(zhì)及瞬態(tài)形式的分離及進一步表征仍然為一個挑戰(zhàn)，因為尚不清楚如何分離它們并使其適合無偏性的結(jié)構(gòu)及生化分析。

5、本發(fā)明人先前已報告，hmt在據(jù)估計約0.1μm的穩(wěn)態(tài)腦濃度下具有臨床藥理活性；此與細胞測定中所見的0.6μm的ec50值處于同一數(shù)量級[4,13]。

6、鑒于phf核心的難解性，目前尚不太可能設(shè)計出能夠在臨床上安全耐受的濃度下作用于腦細胞內(nèi)靶標的小分子tai。

7、鑒于上述考慮而設(shè)計了本發(fā)明。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明人使用分子動力學(md)仿真、免疫化學、生物化學及藥物化學的組合來研究phf核心寡聚物捕獲單體的分子機制以及hmt如何與phf的核心tau單元結(jié)合。已表明，組裝起始視一系列步驟而定，首先涉及單體的錨定，繼而核心單元的解開以允許形成phf核心的穩(wěn)定的交叉β褶板結(jié)構(gòu)。hmt的工作原理為與核心單元內(nèi)隱密的可藥化袋(crypticdruggable?pocket)結(jié)合，使其穩(wěn)定在緊湊構(gòu)形下，而不會參與進一步的自組裝所需的解開。

2、本發(fā)明人所鑒定的隱密結(jié)合袋為定義藥效基團模型提供了基礎(chǔ)，并且此模型用于設(shè)計替代的tau凝集抑制劑(tai)。合成一組與hmt化學上無關(guān)的化合物，以測試是否可以合理設(shè)計新的抑制劑以作用于可藥化袋并優(yōu)化抑制活性所需的一些藥物化學特征。發(fā)現(xiàn)新的抑制劑，它們在先前描述的基于細胞的凝集測定中具有活性[13]。

3、因此，在一個方面中，本發(fā)明提供可用作tau凝集抑制劑的新穎化合物。該等化合物含有噻唑核心并具有通式：

4、

5、其中rn獨立地為-h或-me；

6、rx獨立地為c1-4烷基，其任選地經(jīng)鹵基或羥基取代；-nhrn1，其中rn1為c1-4烷基；或c5-10雜芳基；

7、ry獨立地為：c5-10雜芳基，其任選地經(jīng)甲基、鹵基或苯基取代；或新戊基。

8、本發(fā)明還涵蓋這些化合物的藥學上可接受的鹽、溶劑合物及水合物。

9、本發(fā)明進一步涉及采用這些合物作為tau蛋白凝集抑制劑以及作為與tau蛋白凝集相關(guān)的疾病(“tau蛋白病”)的治療劑或預防劑的方法、用途、組合物及其他材料。本發(fā)明進一步提供用于制備這些化合物的方法。

10、本發(fā)明包括所描述的方面及優(yōu)選特征的組合，除非該種組合為明顯不允許或明確避免的。

技術(shù)特征：

1.一種具有以下通式的化合物：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中rx選自-me及-et，其任選地經(jīng)鹵基或羥基取代。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中rx為-me或-et，其經(jīng)鹵基取代。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中rx為經(jīng)-f或-cl取代的-me。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中rx為-ch2f。

6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中rx為經(jīng)羥基取代的-me或-et。

7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中rx為-ch2ch2oh。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中rx為-nhrn1，其中rn1為c1-4烷基。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中rn1為-me或-et。

10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中rx為-nhme。

11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中rx為c5-10雜芳基。

12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中rx為含氮c5-10雜芳基。

13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中rx為吲哚基。

14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中rx為

15.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中ry為新戊基(-ch2c(ch3)3)。

16.根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項所述的化合物，其中ry為c5-10雜芳基，其任選地經(jīng)甲基、鹵基或苯基取代。

17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中ry為未經(jīng)取代的c5-10雜芳基。

18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中ry為含氮c5-10雜芳基，其任選地經(jīng)-cl或苯基取代。

19.根據(jù)權(quán)利要求16至18中任一項所述的化合物，其中ry選自吡咯基、咪唑基、吡唑基、吲哚基及苯并咪唑基。

20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中ry選自：

21.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中rn為-h。

22.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中rn為-me。

23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自以下化合物：

24.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其用于治療或預防tau蛋白病或tau蛋白凝集疾病的方法中。

25.根據(jù)權(quán)利要求24所用的化合物，其中該方法用于治療或預防阿茲海默氏癥(ad)；皮克氏病；進行性核上性麻痹(psp)；額顳葉癡呆(ftd)；17號染色體連鎖的ftd及帕金森氏癥(ftdp-17)；去抑制-癡呆-帕金森氏癥-肌萎縮復合癥(ddpac)；蒼白球-腦橋-黑質(zhì)變性(ppnd)；guam-als綜合征；蒼白-黑-盧西變性(pnld)；皮質(zhì)基底節(jié)變性(cbd)；癡呆伴嗜銀顆粒(agd)；慢性創(chuàng)傷性腦病(cte)；唐氏綜合征(ds)；路易體癡呆(dlb)；

26.權(quán)利要求1至23中任一項所述的化合物在用于制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預防tau蛋白病或tau蛋白凝集疾病。

27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的用途，其中該藥物用于治療或預防阿茲海默氏癥(ad)；皮克氏病；進行性核上性麻痹(psp)；額顳葉癡呆(ftd)；17號染色體連鎖的ftd及帕金森氏癥(ftdp-17)；去抑制-癡呆-帕金森氏癥-肌萎縮復合癥(ddpac)；蒼白球-腦橋-黑質(zhì)變性(ppnd)；guam-als綜合征；蒼白-黑-盧西變性(pnld)；皮質(zhì)基底節(jié)變性(cbd)；癡呆伴嗜銀顆粒(agd)；慢性創(chuàng)傷性腦病(cte)；唐氏綜合征(ds)；路易體癡呆(dlb)；或

28.一種治療或預防tau蛋白病或tau蛋白凝集疾病的方法，其包括向有需要的患者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至23中任一項所限定的化合物。

29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述方法用于治療或預防阿茲海默氏癥(ad)；皮克氏病；進行性核上性麻痹(psp)；額顳葉癡呆(ftd)；17號染色體連鎖的ftd及帕金森氏癥(ftdp-17)；去抑制-癡呆-帕金森氏癥-肌萎縮復合癥(ddpac)；蒼白球-腦橋-黑質(zhì)變性(ppnd)；guam-als綜合征；蒼白-黑-盧西變性(pnld)；皮質(zhì)基底節(jié)變性(cbd)；癡呆伴嗜銀顆粒(agd)；慢性創(chuàng)傷性腦病(cte)；唐氏綜合征(ds)；路易體癡呆(dlb)；

30.一種用于治療tau蛋白病或tau蛋白凝集疾病的藥物組合物，所述組合物包含如權(quán)利要求1至23中任一項所定義的化合物及藥學上可接受的賦形劑、載劑或稀釋劑。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供以下通式(I)的化合物：或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或水合物，其中RN獨立地為?H或?Me；RX獨立地為C1?4烷基，其任選地經(jīng)鹵基或羥基取代；?NHRN1，其中RN1為C1?4烷基；或C5?10雜芳基；RY獨立地為：C5?10雜芳基，任選地經(jīng)甲基、鹵基或苯基取代；或新戊基。所述化合物可用作tau凝集抑制劑(TAI)。

技術(shù)研發(fā)人員：C·M·維奇克,M·P·馬扎內(nèi)茨,L·C·瑟普爾,S·帕利伊爾·索曼,S·J·坎普,M·辛普森,J·M·D·斯托雷
受保護的技術(shù)使用者：維斯塔實驗室有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/4/24