1.一種修飾的反義寡核苷酸,其具有式(i)所示的結(jié)構(gòu):
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的反義寡核苷酸,其中,所述x和z中的所有核苷均包含2’-o-甲氧基乙基糖。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的反義寡核苷酸,所述反義寡核苷酸中所有核苷間的鍵均為硫代磷酸酯鍵。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的反義寡核苷酸,所述反義寡核苷酸中所有胞嘧啶各自獨立地任選地為5位-甲基修飾的胞嘧啶,優(yōu)選地,所述反義寡核苷酸中所有胞嘧啶均為5位-甲基修飾的胞嘧啶。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的反義寡核苷酸,其包含如seq?id?no:26~seq?id?no:372所示的核苷酸序列之一。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的反義寡核苷酸,其任選地包含遞送載體部分,優(yōu)選地,所述遞送載體部分為包含asgp-r靶向部分或膽固醇綴合物部分,優(yōu)選地,所述反義寡核苷酸的3’末端或5’末端通過磷酸酯基團、硫代磷酸酯基團或磷酸基團與asgp-r靶向部分連接。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的反義寡核苷酸,所述asgp-r靶向部分包含galnac或其衍生物;優(yōu)選地,所述asgp-r靶向部分包含通過二價或三價分支接頭連接的galnac或其衍生物;更優(yōu)選地,所述asgp-r靶向部分為l-96或daw40007-4,其中,所述l-96和daw40007-4結(jié)構(gòu)分別為:
8.一種組合物,其包含如權(quán)利要求1-7中任一項所述的反義寡核苷酸或其鹽,以及藥學上可接受的輔料和稀釋劑中的至少之一。
9.權(quán)利要求1-7中任一項所述的反義寡核苷酸或權(quán)利要求8所述的組合物在制備藥物中的用途,所述藥物用于治療主體中hbv相關(guān)疾病、病癥或病狀,其中所述疾病、病癥或病狀是黃疸、肝纖維化、肝炎、肝硬化、血清肝炎、肝衰竭、肝癌、彌漫性肝細胞炎癥性疾病、噬血細胞綜合征、hbv病毒血癥或與肝臟疾病相關(guān)的移植。
10.權(quán)利要求1-7中任一項所述的反義寡核苷酸或權(quán)利要求8所述的組合物在制備藥物中的用途,所述藥物用于降低hbv感染的主體中的hbsag水平。