本發明涉及一種jak-stat3降解劑，還涉及上述降解劑的制備方法和應用。

背景技術：

1、jak-stat(janus激酶-信號轉導和轉錄激活因子)信號通路是細胞內重要的信號轉導通路。在細胞因子等多種細胞外信號的刺激下，細胞表面的受體與相應配體結合，導致與受體偶聯的jak激酶活化?；罨膉ak激酶使stat蛋白磷酸化，磷酸化的stat蛋白形成二聚體并進入細胞核，調節靶基因的轉錄，參與細胞的增殖、分化、凋亡、免疫調節等多種生物學過程。

2、stat3是stat家族的重要成員，它在多種細胞功能中發揮關鍵作用。在正常生理條件下，stat3的激活受到嚴格調控。但在許多病理情況下，如腫瘤發生、炎癥反應和自身免疫性疾病等，stat3會被異常激活。stat3在多種腫瘤細胞中持續激活，它可以上調抗凋亡蛋白(如bcl-xl、mcl-1等)的表達，抑制腫瘤細胞凋亡。同時，它還能促進腫瘤細胞的增殖，通過調節細胞周期相關蛋白(如cyclin?d1等)的表達來推動細胞周期進程。另外，stat3激活還與腫瘤細胞的遷移、侵襲和血管生成有關，它可以誘導基質金屬蛋白酶(mmps)和血管內皮生長因子(vegf)等的表達。在炎癥反應中，stat3參與調節炎癥細胞因子(如il-6、il-10等)的產生。在自身免疫性疾病如類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡等疾病中，stat3的異常激活會導致免疫細胞的異常活化和自身抗體的產生，加劇疾病進程。

3、現有技術中，針對jak-stat3信號通路的抑制劑存在一定的局限性，例如無法完全阻斷信號通路的激活，或者在長期使用后會出現耐藥性。此外，傳統的抑制劑通常只是抑制stat3的活性，而不能從根本上降低stat3的蛋白水平。托法替尼(tofacitinib)抑制了jak-stat3信號通路，在削弱炎癥反應的同時也會影響免疫系統的正常功能?；颊叻煤蟾腥镜娘L險會有所增加，常見的感染包括上呼吸道感染、鼻咽炎、泌尿系統感染等。魯索替尼(ruxolitinib)可能會引起血液學不良反應，如白細胞減少、中性粒細胞減少、貧血和血小板減少等，會導致患者的抵抗力下降，增加出血和感染的風險。因此，亟待開發新的jak-stat3降解劑。

技術實現思路

1、發明目的：本發明的目的是提供一種jak-stat3降解劑，還提供上述降解劑的制備方法及應用。

2、技術方案：本發明公開了一種jak-stat3降解劑，結構如式i所示：

3、

4、其中，r1選自甲基或異丙基；

5、r2選自：

6、其中，所述降解劑為以下化合物中任一：

7、

8、

9、

10、其中，所述降解劑還包括其藥學上可接受的鹽、對映異構體、立體異構體、水合物、溶劑合物或多晶體。

11、上述jak-stat3降解劑的制備方法，包括以下步驟：將一摩爾量的式(ii)化合物與二摩爾量的式(iii)化合物用乙醇溶解，冰浴下緩慢滴加的naoh水溶液，滴加完畢后室溫攪拌，反應完全抽濾并干燥得到jak-stat3降解劑；

12、

13、其中，式ii化合物與式iii化合物的摩爾比為1:2，naoh水溶液為20％的naoh水溶液，攪拌時間為3h。

14、本發明還公開了一種藥用組合物，包括通式i的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、立體異構體、水合物、溶劑合物或多晶體以及藥學上可接受的載體或賦形劑。

15、上述jak-stat3降解劑可以應用在制備抑制jak激酶活性及jak-stat3信號通路的藥物中。

16、上述jak-stat3降解劑還可以應用在制備抗腫瘤的藥物中。

17、其中，所述應用為jak-stat3降解劑切斷jak-stat3信號通路的異常激活，阻斷信號傳遞，調控細胞生物學行為。

18、發明原理：本發明的jak-stat3小分子降解劑能夠從根本上阻斷jak-stat3信號通路的異常激活，從而更有效地抑制信號傳遞，顯著增強對相關疾病的治療效果。該降解劑通過分子膠機制，直接降解jak1、jak2、jak3、stat3及其磷酸化形式pstat3等關鍵蛋白，阻斷信號通路的激活和傳導，迅速減少信號通路中的活性成分，從而在分子層面抑制信號傳遞。在細胞層面，它調控信號通路，影響細胞的增殖、分化、遷移和凋亡等生物學行為，減少細胞的增殖和存活，誘導細胞凋亡，對腫瘤細胞等異常細胞產生抑制作用。在生理層面，該降解劑調節機體的免疫反應和炎癥反應等生理過程，如調節免疫細胞的功能，抑制炎癥因子的產生，對免疫相關疾病或炎癥性疾病產生治療作用?，F有的傳統小分子抑制劑如托法替尼或魯索替尼雖然能夠抑制jak1、jak2和jak3的活性，但不具備蛋白降解功能。目前，針對jak-stat3信號通路的降解劑多為異雙功能分子，而小分子降解劑方向尚處于空白狀態。本系列化合物作為首個jak-stat3信號通路的小分子降解劑，通過分子膠機制實現催化性蛋白降解，相較于傳統小分子抑制劑，展現出更高的效率和更低的劑量需求，從而顯著提高腫瘤治療的效果。

19、有益效果：與現有技術相比，本發明具有以下顯著優點：(1)本發明的jak-stat3小分子降解劑，作為首個jak-stat3信號通路的小分子降解劑通過分子膠機制能夠催化性降解jak1、jak2、jak3、stat3及其磷酸化形式pstat3等關鍵蛋白，阻斷該通路信號傳遞，調控細胞生物學行為，并減少耐藥性產生；(2)制備方法較為簡單，條件溫和反應迅速，僅在室溫條件下反應三小時后進行簡單處理即可得到目標化合物。

技術特征：

1.一種jak-stat3降解劑，其特征在于，所述降解劑結構如式i所示：

2.根據權利要求1所述降解劑，其特征在于，所述降解劑為以下化合物中任一：

3.根據權利要求1所述的降解劑，其特征在于，所述降解劑還包括其藥學上可接受的鹽、對映異構體、立體異構體、水合物、溶劑合物或多晶體。

4.一種權利要求1所述jak-stat3降解劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：將式ii化合物與式iii化合物用乙醇溶解，冰浴下緩慢滴加的naoh水溶液，滴加完畢后室溫攪拌，反應完全抽濾并干燥得到jak-stat3降解劑；

5.一種藥用組合物，其特征在于，所述藥物組合物包括通式i的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、立體異構體、水合物、溶劑合物或多晶體以及藥學上可接受的載體或賦形劑。

6.一種權利要求1所述jak-stat3降解劑在制備抑制jak激酶活性的藥物中的應用。

7.一種權利要求1所述jak-stat3降解劑在制備抗腫瘤藥物中的應用。

8.根據權利要求6或7所述的應用，其特征在于，所述應用為jak-stat3降解劑切斷jak-stat3信號通路的異常激活，阻斷信號傳遞，調控細胞生物學行為。

技術總結
本發明公開了一種JAK?STAT3降解劑及其制備方法和應用，所述降解劑結構如式I所示，本發明化合物通過分子膠作用能夠同時降解JAK和STAT3蛋白，與托法替尼或魯索替尼等現有JAK?STAT3抑制劑相比，該類降解劑能夠直接下調IL6?JAK?STAT3信號通路，更加有效的抑制STAT3的磷酸化，阻斷癌細胞的增殖、存活、血管生成、侵襲和轉移等過程，下調JAK1、JAK2、JAK3、STAT3和pSTAT3的水平，比傳統抑制劑有著更強的通路抑制活性。

技術研發人員：姜正羽,金雨輝,單文欣,朱志偉,金建凱,范靜,郭小可,徐曉莉,王磊
受保護的技術使用者：中國藥科大學
技術研發日：
技術公布日：2025/4/24