本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及一種不對(duì)稱光催化螺環(huán)化構(gòu)建手性螺環(huán)胺的方法。

背景技術(shù)：

1、可見(jiàn)光驅(qū)動(dòng)的光催化合成已經(jīng)成為自由基化學(xué)領(lǐng)域中的一項(xiàng)強(qiáng)大工具，能夠高效構(gòu)建復(fù)雜且具有重要價(jià)值的分子。該方法憑借其依賴簡(jiǎn)單的起始原料，并能在溫和的反應(yīng)條件下實(shí)現(xiàn)高效轉(zhuǎn)化，同時(shí)展現(xiàn)出對(duì)多種官能團(tuán)的優(yōu)異兼容性，受到了廣泛關(guān)注。尤其是，化學(xué)家通過(guò)引入外源手性催化劑，在多種自由基反應(yīng)中成功實(shí)現(xiàn)了對(duì)映面區(qū)分，從而有效利用光催化合成對(duì)映體富集的手性分子。因此，這一技術(shù)已成為推動(dòng)合成化學(xué)和藥物學(xué)發(fā)展的重要驅(qū)動(dòng)力。然而，與消旋合成方法相比，不對(duì)稱光催化合成的研究仍然較為有限，尤其在螺季碳立體中心的不對(duì)稱合成方面，相關(guān)文獻(xiàn)中存在顯著的空白，這一目標(biāo)尚未實(shí)現(xiàn)。

2、螺旋手性分子的合成在過(guò)去幾十年中備受關(guān)注，原因在于它們廣泛存在于天然產(chǎn)物、生物活性化合物以及手性配體中。光催化合成的優(yōu)勢(shì)使其在這一領(lǐng)域的應(yīng)用取得了顯著進(jìn)展。例如，2021年，yi、du、fu及其團(tuán)隊(duì)(qi,z.；zhang,z.；yang,l.；zhang,d.；lu,j.；wei,j.；wei,s.；fu,q.；du,x.；yi,d.nitrogen-radical-triggered?trifunctionalizingipso-spirocyclization?of?unactivated?alkenes?with?vinyl?azides:a?modularaccess?to?spiroaminal?frameworks.adv.synth.catal.2021,363,3762-3768.)報(bào)道了通過(guò)ipso-螺環(huán)化與乙烯基疊氮化物的反應(yīng)，成功實(shí)現(xiàn)了未活化烯基肟酯的光氧化還原催化三功能化，為高價(jià)值螺環(huán)胺衍生物的合成提供了一條高效的途徑。然而，不對(duì)稱反應(yīng)體系的研究相對(duì)較少。其中一個(gè)主要問(wèn)題是疊氮化物與三重態(tài)光敏劑通過(guò)能量轉(zhuǎn)移(ent)途徑進(jìn)行的競(jìng)爭(zhēng)性光環(huán)加成反應(yīng)。此外，氮自由基中間體完成5-exo-trig環(huán)化后，這些物種可能發(fā)生單電子氧化，而非與乙烯基疊氮化物發(fā)生加成反應(yīng)。這些競(jìng)爭(zhēng)性副反應(yīng)往往導(dǎo)致產(chǎn)率低于50％，即使經(jīng)過(guò)系統(tǒng)優(yōu)化，也很難得到明顯改善。顯然，為實(shí)現(xiàn)最佳化學(xué)選擇性所需的嚴(yán)格反應(yīng)條件，使得采用外源手性催化劑以實(shí)現(xiàn)高對(duì)映選擇性成為一大挑戰(zhàn)。這一問(wèn)題的根源在于自由基的快速軌道翻轉(zhuǎn)，導(dǎo)致通常依賴特定反應(yīng)條件來(lái)實(shí)現(xiàn)精確的對(duì)映選擇性控制變得復(fù)雜。此外，多步驟級(jí)聯(lián)自由基轉(zhuǎn)化的內(nèi)在復(fù)雜性進(jìn)一步阻礙了手性催化劑實(shí)現(xiàn)足夠的對(duì)映面區(qū)分能力，因?yàn)檫@些體系中往往同時(shí)存在多個(gè)反應(yīng)中間體，并且持續(xù)存在的消旋背景反應(yīng)進(jìn)一步削弱了這些光催化體系中的對(duì)映選擇性。因此，這些挑戰(zhàn)凸顯了創(chuàng)新策略的必要性，以克服障礙并充分挖掘不對(duì)稱自由基化學(xué)的潛力。

3、本技術(shù)的研究重點(diǎn)是利用含亞胺基團(tuán)的氮雜芳烴作為底物，通過(guò)不對(duì)稱光催化實(shí)現(xiàn)多種基于自由基的化學(xué)轉(zhuǎn)化。氮雜芳烴衍生物廣泛應(yīng)用于藥物合成、材料科學(xué)，尤其是在配體設(shè)計(jì)中，具有重要的研究?jī)r(jià)值。值得注意的是，目前已經(jīng)開(kāi)發(fā)了許多基于氮雜芳烴的n,n,n型手性配體，這些配體在多種重要反應(yīng)中展現(xiàn)了卓越的催化性能。在這一背景下，本技術(shù)旨在探索含亞胺氮雜芳烴取代的烯基磺酰肟i和乙烯基疊氮化物ii的不對(duì)稱光催化反應(yīng)。該申請(qǐng)不僅驗(yàn)證了不對(duì)稱光催化在構(gòu)建螺季碳立體中心方面的可行性，還提供了一種便捷且模塊化的方法，能夠合成一類新型的n,n,n型手性配體，從而進(jìn)一步豐富了不對(duì)稱催化領(lǐng)域。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種不對(duì)稱光催化螺環(huán)化構(gòu)建手性螺環(huán)胺的方法。

2、基于上述目的，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案：

3、一種不對(duì)稱光催化螺環(huán)化構(gòu)建手性螺環(huán)胺的方法，合成路線如下：

4、

5、將式i所示的烯基磺酰肟和式ii所示的乙烯基疊氮化物加入有機(jī)溶劑中，在光催化劑fac-ir(ppy)3、手性催化劑c1、堿、添加劑的作用下，經(jīng)可見(jiàn)光照射于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)完全，分離純化得到目標(biāo)手性螺環(huán)胺化合物iii；ar1為g1為h、f、cl、br、c1～c4的飽和烷基、甲氧基、cf3、ph，ar2為g2選自h、f、cl、br、c1～c4的飽和烷基、甲氧基、cf3、ph、cooet、ocf3、三甲基硅基或三苯基硅基，r為甲基、乙基、丙基、芐基或者兩個(gè)r組成c4～c12的環(huán)烷基、

6、進(jìn)一步地，式i所示的烯基磺酰肟和式ii所示的乙烯基疊氮化物的摩爾比為1:(2～4)，光催化劑fac-ir(ppy)3的加入量為烯基磺酰肟摩爾量的1～5％，手性催化劑c1的加入量為烯基磺酰肟摩爾量的10～20％。

7、進(jìn)一步地，所述堿為k2co3、khco3和k3po4中的一種或兩種以上任意比例的混合物，所述堿的加入量為烯基磺酰肟摩爾量的1～3倍。

8、進(jìn)一步地，所述添加劑為kf和水，kf的添加量為烯基磺酰肟摩爾量的1～2倍，每0.1mmol的烯基磺酰肟原料水的添加量為0.025ml。

9、進(jìn)一步地，所述添加劑為所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷、乙苯和t-buph中的一種或兩種以上任意比例的混合物。

10、進(jìn)一步地，所述可見(jiàn)光由1～2個(gè)3w藍(lán)色led燈提供。

11、上所述的方法制得的手性螺環(huán)胺化合物。

12、具體地，本技術(shù)合成了如下手性螺環(huán)胺化合物：

13、

14、

15、

16、上述手性螺環(huán)胺化合物作為手性配體在催化反應(yīng)中的應(yīng)用，所述反應(yīng)是指式a所述的喹啉與苯乙炔在cubr存在下的不對(duì)稱炔基化反應(yīng)，具體過(guò)程如下：

17、

18、式a所述的喹啉與式b所示的苯乙炔在cubr、異丁基氯甲酸酯(clco2ibu)、n,n-二異丙基乙胺(dipea)和手性螺環(huán)胺14存在下，二氯甲烷作為溶劑，在-15～-25℃攪拌反應(yīng)完全，分離純化得到目標(biāo)手性化合物c。

19、進(jìn)一步地，喹啉與苯乙炔的摩爾比為(1～2):(1～2)，cubr的加入量為喹啉摩爾量的4～6％，手性螺環(huán)胺的加入量為喹啉摩爾量的5～6％，異丁基氯甲酸酯的加入量為喹啉摩爾量的1～1.5倍，n,n-二異丙基乙胺的加入量為喹啉摩爾量的1～1.5倍。

20、本技術(shù)將一系列1-芳基乙烯基疊氮化物與底物i在既定反應(yīng)條件下進(jìn)行反應(yīng)，成功合成了一系列吡啶功能化的螺環(huán)胺(3-26)，其產(chǎn)率在43％至94％之間，對(duì)映體過(guò)量(ee)在83％至99％之間。

21、值得注意的是，在乙烯基疊氮化物芳環(huán)的對(duì)位、間位或鄰位引入吸電子或供電子基團(tuán)(如4-10和11-22)對(duì)對(duì)映選擇性并未產(chǎn)生顯著影響。某些產(chǎn)物(如13和21)產(chǎn)率較低，可能歸因于自由基加成至乙烯基疊氮化物的反應(yīng)性降低，因?yàn)椴糠忠蚁┗B氮化物被消耗形成了對(duì)應(yīng)的氮雜環(huán)丙烯。重要的是，化合物13中的三甲基硅基(tms)在含有kf的反應(yīng)體系中表現(xiàn)出了顯著的兼容性。此外，20號(hào)化合物中烯丙基的高耐受性進(jìn)一步突顯了該反應(yīng)在不同烯烴之間的精確化學(xué)選擇性。

22、本技術(shù)還研究了一些具有稠環(huán)芳烴(23、24)和雜芳環(huán)(25、26)的乙烯基疊氮化物，獲得了高產(chǎn)率和高ee值，進(jìn)一步證明了該方法的廣泛適用性。

23、隨后，本技術(shù)研究了1-(1-疊氮乙烯基)-2-溴苯與一系列氮雜芳烴取代的4-(三氟甲基)苯磺酰肟的反應(yīng)。選擇這一乙烯基疊氮化物的原因在于鄰位取代帶來(lái)的挑戰(zhàn)，這會(huì)使得獲得令人滿意的產(chǎn)率和對(duì)映選擇性變得困難，同時(shí)也為衡量該策略的合成多樣性提供了有力依據(jù)。此外，溴功能團(tuán)能夠適應(yīng)多種后續(xù)修飾，進(jìn)一步豐富了這些重要手性配體的多樣性。

24、值得注意的是，在肟底物的2-吡啶環(huán)的3位、4位、5位和6位引入具有不同電子性質(zhì)的取代基并未對(duì)卓越的對(duì)映選擇性產(chǎn)生不利影響，相應(yīng)產(chǎn)物(27-33)的產(chǎn)率在56％至75％之間，ee值均超過(guò)90％。更重要的是，產(chǎn)物中的吡啶基團(tuán)可以通過(guò)喹啉(例如34)和異喹啉(例如35)進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而進(jìn)一步拓寬這些三齒配體的種類。此外，手性配體環(huán)上的取代基可以有效調(diào)控空間構(gòu)型，這對(duì)于手性配體的更廣泛應(yīng)用至關(guān)重要。在這一背景下，將化合物i中的兩個(gè)甲基替換為各種線性烷基鏈(例如36,37)、芐基(例如38)和環(huán)狀結(jié)構(gòu)(例如39-48)，得到了具有結(jié)構(gòu)吸引力的一系列螺環(huán)胺。

25、值得一提的是，這些分子中可以輕松構(gòu)建各種飽和碳環(huán)，包括四元環(huán)(39)、五元環(huán)(40,41)、六元環(huán)(42-46)、七元環(huán)(47)和十二元環(huán)(48)，并能以令人滿意的產(chǎn)率和對(duì)映選擇性獲得產(chǎn)物。

26、隨后，本技術(shù)評(píng)估了這些基于氮雜芳烴的螺環(huán)胺產(chǎn)物作為金屬催化中手性配體的潛力，以展示本技術(shù)化合物的合成實(shí)用性。本技術(shù)研究了喹啉a與苯乙炔在5mol％cubr存在下的不對(duì)稱炔基化反應(yīng)。反應(yīng)條件為1.0當(dāng)量的異丁基碳酰氯(isobutylcarbonochloridate)、1.4當(dāng)量的n,n-二異丙基乙胺(dipea)、手性螺環(huán)胺化合物14作為配體、二氯甲烷作為溶劑，在-20℃下進(jìn)行反應(yīng)。目標(biāo)產(chǎn)物c以56％的產(chǎn)率和90％的ee成功獲得，從而有效避免了需要繁瑣制備方法的軸手性p,n配體(s)-stackphos的使用。

27、總之，本技術(shù)首次報(bào)道了不對(duì)稱光催化螺環(huán)化反應(yīng)，涉及與含亞胺的氮雜芳烴取代的烯基磺酰肟和乙烯基疊氮化物的反應(yīng)。該方法成功合成了一系列氮雜芳烴功能化的手性螺環(huán)胺，產(chǎn)率高達(dá)94％，對(duì)映選擇性高達(dá)99％ee。這一方法的成功關(guān)鍵在于使用磺酰基作為肟的保護(hù)基團(tuán)，使得能量轉(zhuǎn)移成為一種替代機(jī)制以啟動(dòng)反應(yīng)轉(zhuǎn)化。這種策略不僅提高了反應(yīng)活性和化學(xué)選擇性，還為對(duì)映選擇性控制創(chuàng)造了最佳環(huán)境。本研究的合成意義進(jìn)一步通過(guò)展示這些產(chǎn)物作為一類新型手性配體的潛力得到體現(xiàn)，初步研究表明它們?cè)诓粚?duì)稱炔基化反應(yīng)中具有良好的催化效果。