本發明屬于有機化合物合成與醫藥應用，具體涉及一種β-咔波啉類化合物及其制備方法與抗阿爾茲海默病的應用。

背景技術：

1、糖原合成酶激酶3β(gsk3β)是一種多功能絲氨酸/蘇氨酸激酶，在細胞信號傳導中起重要作用。它已被廣泛研究作為多種疾病的潛在治療靶點，包括阿爾茨海默病(ad)和其他神經退行性疾病。其在中樞神經系統(cns)中的高表達使gsk3β成為調節神經元功能的重要因子。已知gsk3β磷酸化多種底物，包括微管相關蛋白tau和淀粉樣蛋白前體蛋白(app)，其異常活性與ad的發病機制密切相關。tau蛋白在整個中樞神經系統中表達，但主要在神經元軸突中發現。在正常成人大腦中，部分磷酸化的tau含有促進其與微管蛋白結合的基序，從而穩定微管。然而，這些基序的病理性過度磷酸化會阻止微管結合，導致微管不穩定。gsk3β的過度激活導致tau蛋白的異常磷酸化和錯誤折疊，從而導致神經原纖維纏結的形成，這是ad病理的一個標志。研究表明，ad患者腦組織中gsk3β活性顯著升高，與認知功能障礙呈正相關。這一證據進一步強調了gsk3β與ad病理之間的關系。因此，gsk3β在ad的發病機制中起著至關重要的作用，調節其活性被認為是改善ad相關病理的潛在策略。

2、最近的研究表明，靶向gsk3β的小分子抑制劑(tideglusib，ly-2090314等)在動物模型中具有改善ad相關表型的潛力。這些化合物通過抑制gsk3β活性起作用，從而促進tau蛋白的去磷酸化，從而減少神經元損傷并增強認知功能。此外，抑制gsk3β可能有助于恢復神經可塑性，促進突觸發生，改善神經元功能和連接。盡管gsk3β抑制劑在阿爾茨海默病治療中的前景廣闊，但其臨床應用面臨一些挑戰。此外，靶標選擇性不足會影響多種生物途徑，增加不良反應的風險。因此，開發更具選擇性和安全性的gsk3β抑制劑對于提高其臨床應用至關重要。展望未來，重點將是開發選擇性gsk3β抑制劑，以最大限度地減少由于脫靶可能導致的副作用，同時優化治療效果。

技術實現思路

1、發明目的：本發明提供一種β-咔波啉類化合物及其制備方法與抗阿爾茲海默病的應用，其目的在于提供一種具有選擇性抑制gsk-3β活性的β-咔波啉類衍生物，提供所述β-咔波啉類化合物的制備方法，同時還指出β-咔波啉類化合物在制備治療阿爾茲海默病藥物中的應用。

2、技術方案：

3、本發明第一方面提出一種β-咔波啉類化合物或其藥學上可接受的鹽，所述的衍生物結構通式如式i或式ii所示：

4、

5、其中：r1為β-咔波啉吡啶環上1位或者3位的酰胺取代基，選自甲基，環丙基，環丁基，環戊基，環己基，苯基；r2為β-咔波啉母核上7位苯環的上取代基，r2選自：-och3、

6、r3為f、och3、h或者cl。

7、本發明第二方面提出下列化合物或其藥學上可接受的鹽，選自：

8、

9、

10、

11、本發明第三方面提出一種所述化合物的制備方法，化合物的制備方法包括以下步驟：

12、(1)將化合物1溶于四氫呋喃中，加入吡啶，冰浴條件攪拌，之后緩慢滴加環丙基甲酰氯、環丁基甲酰氯、環戊基甲酰氯、環己基甲酰氯、苯甲酰氯、乙酰氯，反應得到化合物2a、2b、2c、2d、2e或者2f；

13、(2)將化合物2a、2b、2c、2d、2e、2f溶于無水二氧六環中，加入醋酸鉀、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2-聯-1,3,2-二氧雜環戊硼烷和二(三苯基磷)氯化鈀，95℃加熱，在氮氣保護條件下，反應得到化合物3a、3b、3c、3d、3e或者3f；

14、(3)將化合物3a、3b、3c、3d、3e、3f溶于無水二氧六環和水中，加入碳酸銫和二(三苯基磷)氯化鈀，95℃加熱，在氮氣保護條件下，與化合物4a、4b反應得到化合物5a、5b、5c、5d或者5e；

15、(4)將化合物5a、5b、5c、5d、5e溶于鄰二氯苯中，加入三苯基膦，反應得到化合物13、14、15、16、17、18、19、20、21或者22；

16、(5)將化合物6a、6b、6c和kno3混合，冰浴條件下滴加濃硫酸，反應得到化合物7a、7b或者7d；

17、(6)將化合物7a、7b、7c、7d、7e溶于socl2，回流條件下反應得到化合物8a、8b、8c、8d或者8e；

18、(7)將化合物8a、8b、8c、8d、8e溶于二氯甲烷中，加入三乙胺和不同取代基的胺，反應得到化合物9a、9b、9c、9d、9e、9f、9g、9h、9i、9j、9k、9l、9m、9n、9o、9p、9q、9r、9s、9t、9u、9v、9w、9x或者9y；

19、(8)將化合物9a、9b、9c、9d、9e、9f、9g、9h、9i、9j、9k、9l、9m、9n、9o、9p、9q、9r、9s、9t、9u、9v、9w、9x溶于二氧六環和水中，加入醋酸鉀、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2-聯-1,3,2-二氧雜環戊硼烷和二(三苯基磷)氯化鈀，95℃加熱，在氮氣保護條件下，得到目標化合物10a、10b、10c、10d、10e、10f、10g、10h、10i、10j、10k、10l、10m、10n、10o、10p、10q、10r、10s、10t、10u、10v、10w、10x、10y、10z、10aa、10ab、10ac或者10ad；

20、(9)將化合物10a、10b、10c、10d、10e、10f、10g、10h、10i、10j、10k、10l、10m、10n、10o、10p、10q、10r、10s、10t、10u、10v、10w、10x、10y、10z、10aa、10ab、10ac、10ad加入鄰二氯苯中，110℃加熱，在氮氣保護條件下，得到目標化合物23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74或者75；

21、(10)在冰浴中，化合物8c與甲醇混合，通過甲基化形成化合物9z；

22、(11)將化合物9z加到二氧六環和水中，95℃加熱，在氮氣保護條件下，通過suzuki偶聯反應生成化合物10ae；

23、(12)將化合物10ae加到乙醇中，再加入一水合肼，得到化合物11；

24、(13)化合物11與含3-甲氧基苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、3-氰基苯甲醛、4-氰基苯甲醛或者3-氯苯甲醛反應得到化合物12a、12b、12c、12d或者12e；

25、(14)將化合物12a、12b、12c、12d、12e加入鄰二氯苯中，95℃加熱，在氮氣保護條件下，得到目標化合物51、52、53、54、55、56、57、58或者59。

26、優選的，步驟(1)中所述不同取代基的酰氯為乙酰氯、環丙基甲酰氯、環丁基甲酰氯、環戊基甲酰氯、環己基甲酰氯或者苯乙酰氯中的一種。

27、優選的，步驟(7)中所述不同取代基的胺為環丙胺、環己胺、苯胺、4-(三氟甲基)苯胺、4-氯-3-(三氟甲基)苯胺、芐胺、(s)-1-苯基乙胺、(3-氟苯基)甲胺、(3-氯苯基)甲胺、(3-氟-4-甲氧基苯基)甲胺、3-(氨甲基)苯腈、苯并[d][1,3]二氧烯-5-基甲胺、(3-(三氟甲基)苯基)甲胺、(r)-1-苯基乙胺、(r)-1-(3-氟苯基)乙胺、(r)-1-(3-氯苯基)乙胺、(r)-1-苯基丙胺、1-苯基環丙胺、(r)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺或者(r)-n-甲基-1-苯基乙胺中的一種。

28、優選的，步驟(13)中所述不同取代基的苯甲醛為3-甲氧基苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、3-氰基苯甲醛、4-氰基苯甲醛或者3-氯苯甲醛中的一種。

29、本發明第四方面提出一種藥物組合物，含有權利要求1-3任意一項所述的式i或其藥學上可接受的輔料。

30、進一步的，由如權利要求1-3任意一項所述式i添加一種或多種藥學上可接受的輔料制成制劑，所述制劑的劑型為膠囊劑、丸劑、片劑、顆粒劑或注射劑。

31、本發明第五方面提出所述化合物在制備治療阿爾茲海默癥藥物中的應用。

32、本發明第六方面所述化合物在制備gsk-3β抑制劑中的應用。

33、有益效果：

34、本發明提供一種β-咔波啉類化合物及其制備方法與抗阿爾茲海默病的應用，本發明提出的β-咔波啉類化合物均具有較高的gsk-3β抑制活性，部分化合物gsk3β抑制活性比先導化合物zdwx-25提高191.89倍，選擇性提高了17337倍。并對優選化合物進行了曠場行為學實驗、新位置識別實驗、水迷宮實驗，得出本發明提出的化合物支持藥物在該劑量下的安全性和有效性；以及本發明提出的化合物通過提高認知功能，特別是空間記憶和學習能力，發揮積極作用；本發明提出的化合物潛伏期縮短，使小鼠游泳路徑更有效、停留時間增加和穿梭平臺次數增加。

35、本發明提出的β-咔波啉類化合物能夠選擇性的抑制gsk-3β的酶活力并改善小鼠阿爾茨海默癥的認知障礙。因此，該類化合物在制備預防或治療阿爾茨海默癥藥物中具有重要作用。