本發(fā)明屬于化學(xué)制藥，具體涉及一種6-氟-2-甲基-1-茚酮的合成工藝。

背景技術(shù)：

1、6-氟-2-甲基-1-茚酮，分子式為c10h9fo，是合成舒林酸的重要中間體。目前公開報(bào)道的合成6-氟-2-甲基-1-茚酮的主要方法有：

2、(1)以對(duì)氟苯甲醛為原料，與丙二酸酯經(jīng)縮合、脫羧反應(yīng)后得到取代的丙烯酸，再經(jīng)過(guò)氫化、酰氯化、傅克反應(yīng)合成6-氟-2-甲基-1-茚酮，主要公開專利有cn108329197?a，但是丙二酸酯取代物在反應(yīng)中選擇性差，導(dǎo)致縮合反應(yīng)收率低；并且多出的水解反應(yīng)酸堿用量大，產(chǎn)生較多廢水不利于環(huán)保。

3、(2)以對(duì)氟苯甲醛為原料，與丙酸酐經(jīng)縮合、脫羧反應(yīng)后得到取代的丙烯酸，再經(jīng)過(guò)氫化、酰氯化、傅克反應(yīng)合成6-氟-2-甲基-1-茚酮，主要公開專利有cn106916064a、us6538029、wo2003017999、wo201706520等。這些專利反應(yīng)及后處理工藝基本一致，其反應(yīng)催化劑均為單一丙酸鈉，反應(yīng)溫度140℃，反應(yīng)時(shí)間20小時(shí)以上，反應(yīng)溫度高，時(shí)間長(zhǎng)，并且容易沖溫，生產(chǎn)安全性較差；并且后處理使用大量的堿和酸進(jìn)行精制提取，產(chǎn)生大量廢水，污染環(huán)境；同時(shí)反應(yīng)收率較低，基本在60～70％之間，經(jīng)濟(jì)效益不好。

4、(3)以取代鹵化芐為原料，與取代的丙二酸酯反應(yīng)生成取代的苯丙酸化合物，再經(jīng)過(guò)酰氯化、三氯化鋁催化得到6-氟-2-甲基-1-茚酮，主要公開專利有cn101337874a、cn1699335，但是這些制備工藝復(fù)雜，反應(yīng)步驟多，總收率較低；同時(shí)使用了大量含磷催化劑，產(chǎn)生大量廢水，不利于環(huán)保。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

5、因此，針對(duì)以對(duì)氟苯甲醛為原料，與丙酸酐經(jīng)縮合反應(yīng)后，再經(jīng)過(guò)氫化、酰氯化、傅克反應(yīng)合成6-氟-2-甲基-1-茚酮，cn106916064a等報(bào)道的工藝反應(yīng)溫度高、時(shí)間長(zhǎng)、收率低、廢水多等缺點(diǎn)，本發(fā)明以對(duì)氟苯甲醛為原料，與丙酸酐縮合反應(yīng)中使用丙酸鈉和吡啶的混合物進(jìn)行催化，然后經(jīng)過(guò)常壓蒸餾回收輔料吡啶，酸化反應(yīng)體系回收輔料丙酸鈉，再重結(jié)晶得到化合物a。本發(fā)明開發(fā)出反應(yīng)溫度更低、反應(yīng)時(shí)間更短、收率更高，廢水更少的工藝，以便產(chǎn)業(yè)化、綠色化生產(chǎn)6-氟-2-甲基-1-茚酮。

6、為了達(dá)到上述目的，本方案提供一種適應(yīng)工業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)的6-氟-2-甲基-1-茚酮的合成工藝，主要包括如下步驟：

7、合成工藝路線如下：

8、

9、步驟s10：以對(duì)氟苯甲醛sm1為起始原料與丙酸酐、丙酸鈉、吡啶合成化合物a。

10、將對(duì)氟苯甲醛sm1和丙酸酐、丙酸鈉、吡啶混合進(jìn)行第一縮合反應(yīng)，得到混合反應(yīng)液a；所述混合反應(yīng)液a中含有化合物a、丙酸酐、丙酸鈉；所述第一縮合反應(yīng)的溫度為80～120℃，時(shí)間為3～5h。

11、將酸加入混合反應(yīng)液a中進(jìn)行第二酸化反應(yīng)，得到混合反應(yīng)液b，所述酸為硫酸或鹽酸；所述混合反應(yīng)液b中含有化合物a、丙酸；所述第二酸化反應(yīng)的溫度為90～120℃，時(shí)間為1～5h。

12、步驟s20：化合物a氫化反應(yīng)得到化合物b。

13、化合物a經(jīng)氫化反應(yīng)得到化合物b的過(guò)程中，鈀碳作為反應(yīng)催化劑，反應(yīng)的溫度為25～85℃，時(shí)間為5～24h，壓力0.1～1.0mpa，該反應(yīng)過(guò)程中，反應(yīng)溶劑包括甲醇、乙醇、水中的任一種或多種。

14、步驟s30：化合物b經(jīng)過(guò)傅克反應(yīng)得到6-氟-2-甲基-1-茚酮。

15、將化合物b和氯化亞砜進(jìn)行第一酰化反應(yīng)，得到4-氟-2-甲基苯丙酰氯反應(yīng)液a；第一酰化反應(yīng)的溫度為10～65℃，時(shí)間為1～8h。

16、將4-氟-2-甲基苯丙酰氯反應(yīng)液滴加至無(wú)水三氯化鋁及溶劑中進(jìn)行第二傅克反應(yīng)，得到反應(yīng)液b；第二傅克反應(yīng)的溫度為-20～25℃，時(shí)間為2～10h。

17、將反應(yīng)液d滴加至冰水中進(jìn)行第三淬滅反應(yīng)，得到包含6-氟-2-甲基-1-茚酮的反應(yīng)液c；第三淬滅反應(yīng)的溫度為-10～40℃，時(shí)間為2～5h。

18、所述第一酰化反應(yīng)和/或所述第二傅克反應(yīng)在有機(jī)溶劑條件下進(jìn)行，所述有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、dmf中任一種或多種。

19、本發(fā)明實(shí)施例至少具有以下有益效果：

20、本發(fā)明提供的6-氟-2-甲基-1-茚酮合成工藝反應(yīng)溫度更低、反應(yīng)時(shí)間更短、產(chǎn)物收率更高，廢水更少、原料回收率更高，工藝步驟更為簡(jiǎn)單，更符合大規(guī)模工業(yè)化綠色生產(chǎn)的要求。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

技術(shù)特征：

1.一種6-氟-2-甲基-1-茚酮的合成工藝，其特征在于：化合物b經(jīng)過(guò)傅克反應(yīng)得到6-氟-2-甲基-1-茚酮

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于：

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成工藝，其特征在于：

4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的合成工藝，其特征在于：所述第一酰化反應(yīng)和/或所述第二傅克反應(yīng)在有機(jī)溶劑條件下進(jìn)行，所述有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、dmf中任一種或多種。

5.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的合成工藝，其特征在于：化合物a經(jīng)氫化反應(yīng)得到化合物b

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成工藝，其特征在于：化合物a經(jīng)氫化反應(yīng)得到化合物

7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成工藝，其特征在于：化合物a經(jīng)氫化反應(yīng)得到化合物

8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成工藝，其特征在于：以對(duì)氟苯甲醛sm1為起始原料與丙酸酐、丙酸鈉、吡啶合成化合物a

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的合成工藝，其特征在于：

10.一種6-氟-2-甲基-1-茚酮的合成工藝，其特征在于：

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供一種6?氟?2?甲基?1?茚酮的合成工藝。主要以對(duì)氟苯甲醛為原料，與丙酸酐縮合反應(yīng)中使用丙酸鈉和吡啶的混合物進(jìn)行催化，然后經(jīng)過(guò)常壓蒸餾回收輔料吡啶，酸化反應(yīng)體系回收輔料丙酸鈉，再重結(jié)晶得到化合物A。本發(fā)明開發(fā)出反應(yīng)溫度更低、反應(yīng)時(shí)間更短、收率更高，廢水更少的工藝，以便產(chǎn)業(yè)化、綠色化生產(chǎn)6?氟?2?甲基?1?茚酮。

技術(shù)研發(fā)人員：吳明亮,付飛
受保護(hù)的技術(shù)使用者：重慶恩聯(lián)生物科技有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/4/28