本發明涉及化合物合成領域，尤其涉及一種溴酚酸雜質的制備方法。

背景技術：

1、隨著時代的進步以及科技水平的提高，人們對藥品上市前必須對藥品進行質量、安全性和效能科學評價的重要性等有了更加充分的認識，其中與藥品質量密切相關的是藥物所含雜質的控制。雜質往往與藥品安全性有直接關系。各國藥典都對藥物雜質的含量和種類做了嚴格的規定。根據人用藥品注冊技術規范國際協調會(簡稱ich)準則的要求，藥物中雜質的限度僅為0.10％(毒性藥物限度則更低)，高于此水平的所有未知雜質均應被鑒別且定量，此外，還應對這些雜質進行毒性研究。因此，有關物質的測定對于確保藥物質量和用藥安全、有效是非常必要的。而高質量的原料藥相關雜質的對照品或標準品是這項監控工作開展中的重要物質。

2、溴酚酸(bromfenac)化學名為2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸，是一種非甾體類抗炎藥，由日本千壽制藥株式會社開發，2000年3月獲日本pmda上市批準。用于外眼部及前眼部的炎癥性疾病對癥治療。

3、journal?of?chromatographic?science(2016),54(9),1514-1521文獻中指出化合物vii是溴酚酸雜質，結構式如下，化學名稱為：(3,3'-dibromo-1h,1'h-[5,5'-biindole]-7,7'-diyl)bis((4-bromophenyl)methanone)，分子量為756.09，分子式為c30h16br4n2o2，并可為api溴酚酸鈉的分析檢測方法的開發提供幫助：

4、

5、據調研，目前并沒有文獻報道它的合成方法，作為溴酚酸比較重要的一種雜質在質量研究以及制劑研究時應該給予高度重視。因此，需要針對該化合物進行合成方法的設計，以提供高質量的雜質標準品，用于后續研究。

技術實現思路

1、發明目的：針對現有技術的不足與缺陷，本發明提供一種溴酚酸雜質的制備方法，合成工藝設計合理，可操作性強，制備方法中使用的試劑簡單易得；可得到純度較高的溴酚酸雜質，提供高質量的雜質標準品，用于后續研究。

2、技術方案：本發明的一種溴酚酸雜質的制備方法，其特征在于：包括下述步驟：

3、1)取化合物i溶于有機溶劑中：

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5、2)取化合物ii溶于步驟1)的有機溶劑中：

6、

7、3)向步驟2)獲得的混合溶液中加催化劑、堿，反應得化合物iii：

8、

9、4)取化合物iii溶于有機溶劑中，經脫氫反應得化合物iv：

10、

11、5)取化合物v溶于有機溶劑中：

12、

13、6)取化合物iv溶于步驟5)的有機溶劑中，加路易斯酸，反應得化合物vi：

14、

15、7)取化合物vi溶于溶劑中，加溴化試劑，反應得化合物vii，即溴酚酸雜質：

16、

17、其中，所述的步驟1)和2)中的有機溶劑為甲苯、dmf、二氧六環或者乙醇。

18、其中，所述的步驟3)中的催化劑為醋酸鈀、四(三苯基膦)鈀、二氯化鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀或者鈀碳；所述的堿為cs2co3、k2co3、na2co3或者li2co3。

19、其中，所述的步驟3)中化合物i為1當量，化合物ii為0.8-3當量，堿為1-5當量；反應溫度為0-150℃，反應時間為3h-24h。

20、優選的，所述堿為cs2co3，反應溶劑為甲苯，化合物i為1當量，化合物ii為1.1當量，堿為2當量，鈀催化劑為四(三苯基膦)鈀，反應溫度為100℃，反應時間為12h。

21、其中，所述的步驟4)中有機溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯或者二氧六環；所述的脫氫反應使用的脫氫試劑為二氧化錳、氧氣、鈀碳、四氯苯醌或者2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物。

22、其中，所述的步驟4)中脫氫試劑為1-20當量；反應溫度為0-120℃，反應時間為0.5h-24h。

23、優選的，脫氫試劑為15當量；反應溫度為50℃；反應時間為20h；反應溶劑為氯仿；脫氫試劑為二氧化錳。

24、其中，所述的步驟5)和6)中有機溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、氯仿或者甲苯；所述的路易斯酸為三氯化鋁、三氯化硼、氯化鋅、四氯化鈦或者四氯化錫。

25、其中，所述的步驟6)中化合物v為1-5當量，路易斯酸為1-10當量；反應溫度為0-120℃，反應時間為4h-120h。

26、優選的，路易斯酸為三氯化鋁，有機溶劑為甲苯，化合物v為1.5當量，路易斯酸為3當量；反應溫度為80℃；反應時間為48h。

27、其中，所述的步驟7)中溶劑為dmso、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷或者醋酸；所述的溴化試劑為n-溴代丁二酰亞胺、液溴或者三溴化吡啶鎓。

28、其中，所述的步驟7)中化合物vi為1當量，溶劑量為5-30倍體積，溴化試劑為1-10當量；反應溫度為0-120℃，反應時間為2h-24h。

29、優選的，化合物vi為1當量，溶劑量為20倍體積，溴化試劑為3當量；反應時間為12h；反應溫度為25℃；溶劑為醋酸；溴化試劑為液溴。

30、有益效果：與現有技術相比，本發明具有以下顯著優點：本發明提供了一種溴酚酸雜質的合成方法，合成工藝設計合理，可操作性強，制備方法中使用的試劑簡單易得；可得到純度較高的溴酚酸雜質，通過hnmr和ms表征驗證其結構正確，且純度可達97％以上，為原料藥溴酚酸的質量控制提供對照樣品，為api溴酚酸鈉的分析檢測方法的開發提供幫助，在藥物申報中具有重要的應用價值。

技術特征：

1.一種溴酚酸雜質的制備方法，其特征在于：包括下述步驟：

2.根據權利要求1所述的溴酚酸雜質的制備方法，其特征在于：所述的步驟1)和2)中的有機溶劑為甲苯、dmf、二氧六環或者乙醇。

3.根據權利要求2所述的溴酚酸雜質的制備方法，其特征在于：所述的步驟3)中的催化劑為醋酸鈀、四(三苯基膦)鈀、二氯化鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀或者鈀碳；所述的堿為cs2co3、k2co3、na2co3或者li2co3。

4.根據權利要求3所述的溴酚酸雜質的制備方法，其特征在于：所述的步驟3)中化合物i為1當量，化合物ii為0.8-3當量，堿為1-5當量；反應溫度為0-150℃，反應時間為3h-24h。

5.根據權利要求1所述的溴酚酸雜質的制備方法，其特征在于：所述的步驟4)中有機溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯或者二氧六環；所述的脫氫反應使用的脫氫試劑為二氧化錳、氧氣、鈀碳、四氯苯醌或者2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物。

6.根據權利要求5所述的溴酚酸雜質的制備方法，其特征在于：所述的步驟4)中脫氫試劑為1-20當量；反應溫度為0-120℃，反應時間為0.5h-24h。

7.根據權利要求1所述的溴酚酸雜質的制備方法，其特征在于：所述的步驟5)和6)中有機溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、氯仿或者甲苯；所述的路易斯酸為三氯化鋁、三氯化硼、氯化鋅、四氯化鈦或者四氯化錫。

8.根據權利要求7所述的溴酚酸雜質的制備方法，其特征在于：所述的步驟6)中化合物v為1-5當量，路易斯酸為1-10當量；反應溫度為0-120℃，反應時間為4h-120h。

9.根據權利要求1所述的溴酚酸雜質的制備方法，其特征在于：所述的步驟7)中溶劑為dmso、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷或者醋酸；所述的溴化試劑為n-溴代丁二酰亞胺、液溴或者三溴化吡啶鎓。

10.根據權利要求9所述的溴酚酸雜質的制備方法，其特征在于：所述的步驟7)中化合物vi為1當量，溶劑量為5-30倍體積，溴化試劑為1-10當量；反應溫度為0-120℃，反應時間為2h-24h。

技術總結
本發明公開了一種溴酚酸雜質的制備方法，1)取化合物I溶于有機溶劑中；2)取化合物II溶于步驟1)的有機溶劑中；3)向步驟2)獲得的混合溶液中加催化劑、堿，反應得化合物III；4)取化合物III溶于有機溶劑中，經脫氫反應得化合物IV；5)取化合物V溶于有機溶劑中；6)取化合物IV溶于步驟5)的有機溶劑中，加路易斯酸，反應得化合物VI；7)取化合物VI溶于溶劑中，加溴化試劑，反應得化合物VII，即溴酚酸雜質。本發明合成工藝設計合理，可操作性強，制備方法中使用的試劑簡單易得；可得到純度較高的溴酚酸雜質，提供高質量的雜質標準品，用于后續研究。

技術研發人員：呂冠寶,胡永鑄,劉春,魏常青
受保護的技術使用者：梯爾希（南京）藥物研發有限公司
技術研發日：
技術公布日：2025/4/28