本發明屬于醫藥,具體涉及一種依匹斯汀中間體n-[2-(苯基甲基)苯基]-2-氯乙酰胺的制備方法。

背景技術：

1、依匹斯汀(epinastin)的化學名稱為3-氨基-9,13b-二氫-1h-二苯[c,f]咪唑并[1,5-a]氮雜卓(iii)。本品為抗組胺藥,是組胺h受體拮抗劑，對h1受休有高度選擇性及親和力，抗過敏作用比傳統藥物更強大。臨床上主要用于治療i過敏性鼻炎、皮炎、濕疹、蕁麻疹和支氣管哮喘等疾病,其作用性強,療效顯著,安全性好。該藥品由日本boehringeringelheim和sankyo公司研發,于1994年以alesion為商品名在日本上市,成為第二代抗組胺藥，是發展前景十分看好的藥物。n-[2-(苯基甲基)苯基]-2-氯乙酰胺(i)是依匹斯汀合成過程中的重要中間體。

2、

3、目前公開的專利和文獻資料報道的制備n-[2-(苯基甲基)苯基]-2-氯乙酰胺的方法主要有以下幾種:

4、日本發明專利jp2004292364中將起始原料2-氨基二苯甲酮的羰基還原為亞甲基采用在堿性條件下用水合肼進行還原。該方法使用的水合肼毒性較大,對操作人員的身體健康造成一定的傷害，過量的水合肼及過量的強堿性廢水，對環境污染嚴重。同時需要引入高沸點溶劑作為反應溶劑，造成了溶劑難以回收再利用,而且所需的反應溫度較高,反應時間長,能耗高,增加了合成成本,限制了其工業化生產。

5、中國專利cn103012408中將起始原料2-氨基二苯甲酮的羰基還原為亞甲基,采用硅烷試劑作為還原劑。該方法還原反應使用硅烷試劑,并以三氟乙酸作為反應溶劑。此工藝硅烷試劑用量大，而反應不徹底,后處理過程繁瑣,收率較低,而且硅烷試劑價格較高,三氟乙酸對設備腐蝕大,大大提高了生產成本,也給設備的管理和維護帶來一系列復雜問題,不利于其工業化。另一種是先用硼氫化鈉將羰基還原為羥基,接著用硅烷試劑還原為亞甲基。該合成方法過程繁瑣,產品收率較低,并且硼氫化鈉價格昂貴,均極大限制了其工業化生產。

6、中間專利cn105061246起始原料2-氨基二苯甲酮的羰基還原為亞甲基，用的是一種改良的clemmensen方法，用干燥的氯化氣體與鋅反應，沒有用到汞鹽，一定程度上避免汞對環境的污染，但是大量的鋅泥，難過濾，且難以回收再利用，增加了成本且污染了環境；而且反應要用到干燥的氯化氫，不利于運輸，體系也需干燥，水多會出現反應不完，原料剩余多，延長時間沒用。

7、上述將羰基還原為亞甲基的合成方法存在諸多問題，均不利于工業化生產。因此，目前需要一種新的技術方案，既能獲得較高的收率和純度，又能降低生產成本，同時減少“三廢”的產生，符合環保要求，適合工業化大規模生產。

技術實現思路

1、為了克服上述工藝中存在的不足，本發明的目的在于提供一種新的依匹斯汀重要中間體n-[2-(苯基甲基)苯基]-2-氯乙酰胺的制備方法。

2、一種n-[2-(苯基甲基)苯基]-2-氯乙酰胺的制備方法，在有機溶劑條件下，加入縛酸劑，進行以下酰化步驟：

3、

4、進一步的，對于中間體ii-2-氨基二苯甲酮，氯乙酰氯的用量為1.00-1.30當量，優選1.10當量。

5、進一步的，所述縛酸劑選自三乙胺、吡啶、n,n-二異丙基乙胺和二環脒中的一種或多種，且對于底物2-氨基二苯甲酮，三乙胺的用量為1.05-1.35當量，優選1.15當量。

6、進一步的，所述有機溶劑選自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、甲叔醚和乙酸乙酯中的一種或多種，且對于底物2-氨基二苯甲酮，二氯甲烷的用量為1.0-5.0當量，優選1.5當量。

7、進一步的，所述酰化步驟反應時間為3-7h或4h。

8、本發明實施例中，所述中間體ii由以下還原反應步驟制備而成：

9、

10、所述還原反應的反應溫度為50～70℃或60-65℃,反應時間為3～12h或者6h。

11、進一步的，所述還原反應在極性溶劑條件下進行，所述極性溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇，正丁醇、二氧六環和n,n-二甲基甲酰胺中的一種或多種。

12、進一步的，所述極性溶劑為異丙醇，水與異丙醇形成混合溶劑，水：異丙醇的質量比為1：0.5～7，優選1:3；2-氨基二苯甲酮：混合溶劑的質量比為1:3～10，優選1:4。

13、進一步的，原料sm與濕品計的raneyni的重量比為1:0.3～2或1:0.6。

14、本發明實施例還提供一種n-[2-(苯基甲基)苯基]-2-氯乙酰胺的制備方法，反應步驟如下：

15、

16、以2-氨基二苯甲酮為起始原料，經raneyni催化下，水做為質子源，經還原反應，還原成中間體ⅱ，再加入氯乙酰氯進行酰化反應得到中間體ⅰ；

17、水與異丙醇形成混合溶劑，水：異丙醇的質量比為1：0.5～7或者1:3；2-氨基二苯甲酮：混合溶劑的質量比為1:3～10或者1:4；sm與濕品計的raneyni的重量比為1:0.3～2或1:0.6；還原反應的反應時間為3～12h或者6h；

18、對于中間體ii-2-氨基二苯甲酮，氯乙酰氯的用量為1.00-1.30當量或1.10當量；對于底物2-氨基二苯甲酮，三乙胺的用量為1.05-1.35當量或1.15當量；對于底物2-氨基二苯甲酮，二氯甲烷的用量為1.0-5.0當量或1.5當量；酰化步驟反應時間為3-7h或4h。

19、本發明具有以下優勢：

20、(1)以2-氨基二苯甲酮為起始原料先還原后酰化，以水為質子源，無需氫氣，無需加壓，反應條件溫和，降低了設備要求，不需要加氫釜，普通搪瓷釜即可完成，而且縮短了反應時間，極大簡化了后處理過程，同時避免了有毒物質和高沸點溶劑的引入，降低了能耗，利于工業化生產。

21、(2)本發明方法將環保做到極致，將所用到的raneyni及有機溶劑都可以回收再利用，最大程度減少了“三廢”物質的排放量，綠色生產，保護環境，使本工藝條件更加符合環保的要求，利于、工業化生產。

22、(3)該工藝操作安全簡便,反應周期短,生產成本低,環境污染小,是一種環境友好的合成方法,并且產品收率和純度較高,質量穩定且可控,適合工業化大規模生產。

技術特征：

1.一種n-[2-(苯基甲基)苯基]-2-氯乙酰胺的制備方法，其特征在于，在有機溶劑條件下，加入縛酸劑，進行以下酰化步驟：

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，對于中間體ii-2-氨基二苯甲酮，氯乙酰氯的用量為1.00-1.30當量或1.10當量。

3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述縛酸劑選自三乙胺、吡啶、n,n-二異丙基乙胺和二環脒中的一種或多種，且對于底物2-氨基二苯甲酮，三乙胺的用量為1.05-1.35當量或1.15當量。

4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述有機溶劑選自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、甲叔醚和乙酸乙酯中的一種或多種，且對于底物2-氨基二苯甲酮，二氯甲烷的用量為1.0-5.0當量或1.5當量。

5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述酰化步驟反應時間為3-7h或4h。

6.根據權利要求1-5任一項所述的制備方法，其特征在于，所述中間體ii由以下還原反應步驟制備而成：

7.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述還原反應在極性溶劑條件下進行，所述極性溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇，正丁醇、二氧六環和n,n-二甲基甲酰胺中的一種或多種。

8.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述極性溶劑為異丙醇，水與異丙醇形成混合溶劑，水：異丙醇的質量比為1：0.5～7或者1:3；2-氨基二苯甲酮：混合溶劑的質量比為1:3～10或者1:4。

9.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于，sm與濕品計的raneyni的重量比為1:0.3～2或1:0.6。

10.一種n-[2-(苯基甲基)苯基]-2-氯乙酰胺的制備方法，其特征在于，反應步驟如下：

技術總結
本發明提供一種新的制備依匹斯汀中間體N?[2?(苯基甲基)苯基]?2?氯乙酰胺的方法。所述方法主要包括以下步驟:以2?氨基二苯甲酮為起始原料,先還原后酰化,其羰基還原為亞甲基是在RaneyNi催化下，水做為質子源，進行還原反應。本發明的優點RaneyNi回收套用，有機溶劑均可回收套用，不需氫氣，不需加氫釜，避免了高沸點溶劑和毒性試劑的引入,并且操作簡便,反應條件溫和,反應時間短,成本低,污染小,產品收率和純度較高,適合工業化大規模生產。

技術研發人員：游洪全,彭啟燈
受保護的技術使用者：重慶恩聯生物科技有限公司
技術研發日：
技術公布日：2025/4/28