本發明屬于有機化合物合成，具體涉及一種不含四氫大麻酚雜質的大麻二酚的合成方法。

背景技術：

1、大麻二酚，簡稱cbd，是一種從大麻植株中提取的非精神活性的化合物，常用作醫療、美容等用途，具有消炎鎮痛、抗癲癇、抗抑郁癥、焦慮癥和治療神經退行性疾病的作用，對于神經膠質瘤等癌癥也有一定抑制效果。

2、目前從工業大麻中提純大麻二酚的方法存在諸多問題，例如目前工業大麻植株存在種植周期較長，大麻二酚含量普遍較低的問題，并且提純成本高，難以滿足潛在需求；提純得到的大麻二酚中往往含有葉綠素、脂肪酸或四氫大麻酚等雜質，尤其是四氫大麻酚，與大麻二酚不同，四氫大麻酚是一種精神活性物質，具有成癮性和依賴性，短期內大量攝入即可對人體神經系統和呼吸系統產生不可逆的損傷，屬于管制類麻醉藥品。面對目前工業大麻提純法存在的種種問題，人們希望通過人工合成，直接制得高純度大麻二酚。

3、相較于工業大麻提純法，大麻二酚的人工合成是一種更加廉價簡單且高效的方法。目前大麻二酚的人工合成工藝報道較多，但反應過程中雜質多，析晶困難，且四氫大麻酚的含量難以控制，因此開發避免四氫大麻酚產生的大麻二酚合成工藝具有重要意義。

4、美國專利us20090036523a1公開以對甲苯磺酸為催化劑，在氬氣氛圍中，使橄欖醇與(1s,4r)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-環己烯-1-醇發生傅克烷基化反應，得到目標物，反應過程如下：

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6、該反應體系相對復雜：由于橄欖醇有3個反應位點，烷基化過程伴隨較多的副反應，產生較多異構體和二聚體雜質，后處理麻煩，需要柱層析純化且收率低，只有24%，不適于放大生產。

7、美國專利us20100298579a1公開以2,4-二羥基-6-戊基苯甲酸甲酯和(1s,4r)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-環己烯-1-醇為原料，在lewis酸催化下先制備中間體c，然后中間體c經一步脫羧反應得到目標產物大麻二酚，反應過程如下：

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10、其中，δ9-thc是指四氫大麻酚；該專利使用三氟化硼-乙醚絡合物為催化劑時，中間體大麻二酚酸甲酯容易發生環閉合副反應，即會進一步環合并脫羧形成致幻性的δ9-thc，部分δ9-thc甚至會異構體化形成δ8-thc，造成cbd的收率下降。該環閉合副反應的作用機理：在三氟化硼-乙醚或質子酸作用下，中間體中酚羥基上的氧會更易進攻丙烯基的雙鍵，發生分子內環化。使用其他路易斯酸如mgbr2，由于本身反應活性弱，反應規模增加時，將有大量的原料剩余，不利于產業化。

11、中國專利cn113896616a公開一種大麻二酚的制備方法，以橄欖醇為起始原料，首先將橄欖醇轉化成橄欖醇雙酯，然后經偶合反應得到大麻二酚雙酯，將大麻二酚雙酯純化并水解，制得大麻二酚，反應過程如下：

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15、該專利中，橄欖醇中的酚羥基在反應后，位阻效應增大的同時，也減弱了酚羥基的給電子效應，后續傅克烷基化難以進行，收率較低，不利于工業化生產。

16、可以發現，在現有人工合成大麻二酚的合成路線中，存在大麻二酚收率低和四氫大麻酚等副產物較多的問題，因此尋找一種低成本、適合工業化生產的合成路線，以制得高純度大麻二酚并控制四氫大麻酚這類精神活性類副產物的生成，對于大麻二酚的應用推廣具有重大意義。

技術實現思路

1、本發明的目的在于提供一種不含四氫大麻酚雜質的大麻二酚的合成方法，該合成方法條件簡單，使用該合成方法制備的大麻二酚中不含四氫大麻酚，且大麻二酚純度高、收率高以及制備成本低。

2、為實現上述目的，本發明采取的技術方案是：

3、本發明所述的不含四氫大麻酚的大麻二酚的合成方法，包括以下步驟：

4、（1）2,4-二羥基-6-戊基苯甲酸乙酯、(1s,4r)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-環己烯-1-醇、縛酸劑和路易斯酸在溶劑a中進行傅克烷基化反應，得到中間體；

5、（2）在堿性調節劑存在下，中間體在溶劑b中進行控溫脫羧反應，得到反應液，調節反應液ph值，經萃取和析晶，得到大麻二酚粗品；

6、（3）將大麻二酚粗品溶于溶劑c，經析晶處理，得到大麻二酚。

7、其中：

8、所述的縛酸劑為三乙胺、堿性氧化鋁或碳酸氫鈉中的一種。

9、所述的路易斯酸為三氟甲磺酸鈧、三氟甲磺酸鋅或三氟甲磺酸銦中的一種。

10、所述的溶劑a為二氯甲烷、甲苯或氯仿中的一種。

11、所述的2,4-二羥基-6-戊基苯甲酸乙酯、(1s,4r)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-環己烯-1-醇、縛酸劑和路易斯酸的摩爾比為1:（1.2~2.0）:（0.05~0.3）:（0.2~0.8）。

12、所述的傅克烷基化反應溫度為15~30℃，傅克烷基化反應時間為20~30h。

13、所述的溶劑b為水、乙醇或甲醇中的一種或多種；堿性調節劑為氫氧化鈉。

14、所述的2,4-二羥基-6-戊基苯甲酸乙酯與堿性調節劑的摩爾比為1:（12~20）；控溫脫羧反應溫度為70~80℃，控溫脫羧反應時間為3~5h。

15、利用酸性試劑調節反應液ph值5~6，酸性試劑為鹽酸、檸檬酸或硫酸中的一種；利用萃取劑進行萃取，萃取劑為乙酸乙酯、正庚烷或石油醚中的一種；步驟（2）中，析晶溫度為5~15℃。

16、所述的溶劑c為正庚烷、環己烷或正戊烷中的一種；步驟（3）中，溶解溫度為40~55℃，析晶溫度為-5~10℃，析晶時間為2~3.5h。

17、本發明的化學反應方程式如下：

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19、

20、本發明的有益效果如下：

21、（1）本發明所述大麻二酚的合成路線中選用2,4-二羥基-6-戊基苯甲酸乙酯、(1s,4r)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-環己烯-1-醇在縛酸劑和特定的路易斯酸作用下，經傅克烷基化，得到酸酯類中間體；中間體在堿性調節劑作用下，經控溫脫羧、精制得到不含δ9-thc/δ8-thc的高純度大麻二酚。

22、本發明通過選擇合適的合成路線，2,4-二羥基-6-戊基苯甲酸乙酯只有3位和5位兩個烷基化反應位點，受6位戊基空間位阻的影響，5位反應活性大幅降低，所得目標物主要為3位取代，降低了異構體副反應的產生，提高了收率和精制效果。由于傅克烷基化是在路易斯酸的條件下進行的，針對四氫大麻酚產生的機理，酚羥基氧更易親核進攻丙烯基雙鍵，形成更穩定的六元環結構，因此通過體系中加入適當縛酸劑，可減弱氧的親核進攻，減少thc前體的產生。相比于對甲苯磺酸等路易斯酸，三氟甲磺酸鈧、三氟甲磺酸鋅或三氟甲磺酸銦在非水反應體系中的解離程度更低，減少了游離的氫質子，同時特定的金屬離子可與酚羥基氧原子絡合，進一步減弱了親核進攻能力。另外本發明在脫羧時，通過控制脫羧溫度，降低了發生環閉合副反應的概率。

23、（2）本發明中合成大麻二酚的操作簡潔、原料易得，最終產物中不含大麻二酚的結構類似物，例如四氫大麻酚等，因而除雜操作簡單，無需使用柱層析等效率低、成本高且只適合小批量使用的除雜方式，適合工業化生產。