手性偽核苷類化合物及其制備方法與應用的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種手性偽核苷類化合物及其制備方法與應用。該化合物如式I所示。本發明提供的制備偽核苷類化合物的原料是用紅球菌Rhodococcus erythropolis AJ270微生物體系催化水解氮雜環狀二酰胺類化合物得到。所用紅球菌菌體用量可根據底物的用量來進行調節。反應溶劑為pH值6.0-8.0的常用緩沖溶液，溫度為20-37℃，反應時間為0.1—120小時。該紅球菌微生物催化體系具有可發酵培養和保存方便的特點。運用此生物轉化制備手性氮雜環狀二酰胺、單酰胺羧酸、二羧酸的方法，具有操作簡便，反應高效，反應條件溫和，對映選擇性高，產物易分離，產物純度高的特點，并用作新型偽核苷的合成。
【專利說明】手性偽核音類化合物及其制備方法與應用
[000。 本申請是申請號為201110097981. 2、申請日為2011年4月19日、發明創造名稱為 "手性偽核巧類化合物及其制備方法與應用"的分案申請。

【技術領域】
[0002] 本發明涉及手性偽核巧類化合物及其制備方法與應用。

【背景技術】
[0003] 偽核巧類化合物，也稱非天然核巧類化合物，是一類在化學結構上與天然核巧相 似的化合物，因而在體內能夠干擾或直接用于核酸的代謝過程，阻斷蛋白質、核酸的生物合 成，因此，該些化合物在抗病毒和抗腫瘤藥物中占有重要的地位。
[0004] 目前偽核巧類的化合物主要采用天然糖類化合物為原料，通過糖巧鍵的形成來合 成偽核巧類化合物。其中糖巧鍵的選擇性控制比較困難。本發明通過生物催化的方法先構 建順式或反式的手性假糖環骨架，避免了糖巧鍵的選擇性控制。
[0005] 生物催化是迄今為止最具高效、高選擇性和環境友好的過程，利用生物催化的方 法合成一些具有高附加值的化學品，特別是手性化學品具有重要的應用前景和意義。膳是 一類重要的有機合成中間體，膳的化學轉化要求條件苛刻且選擇性很差，而膳的生物轉化 反應具有條件溫和、高選擇性等優點，目前已經應用工業化制備相應的駿酸和醜胺衍生物， 最著名的是1985年由日本Nitto公司（現更名為Mitsubishi Rayon公司）率先實現了微 生物法合成丙帰醜胺的工業化。1998年丙帰醜胺的年產量超過4萬噸，成為目前世界上最 大規模的工業化生物轉化途徑之一。紅球菌Miodococcus rhodoc虹OUS Jl還被瑞dr Lonza AG公司用W工業化生產B族維生素煙醜胺和煙酸，其中煙醜胺的年產量已經超過3000噸。 但是與酶催化醋水解和醋鍵形成反應相比，膳與醜胺的生物催化反應還相對較少。膳與醜 胺的生物轉化反應不僅能得到駿酸，而且通過動力學拆分與去對稱化方法還能得到醋水解 反應得不到的含氮有機化合物醜胺或膳。


【發明內容】

[0006] 本發明的目的是提供一種手性偽核巧類化合物及其制備方法與應用。
[0007] 本發明提供的手性偽核巧類化合物，為式I所示化合物；

【權利要求】
1. 式II所示化合物，
所述式II中，η為1 ;*代表手性，為R或S構型；R2為-H、-CH3、-CH2CH 3或-Cbz ;R3 為-NH2、-OH、-〇CH3、-OCH2CH3' -OCH2CH = CH2、-OCH2C6H5 或-0CH2C6H50CH3。
2. 根據權利要求I所述的化合物，其特征在于：所述式II所示化合物為式II '所示化 合物，
所述式II'中，η為1 代表手性，為R或S構型；R2為-H、-CH3、-CH 2CH3或-Cbz ;R3 為-OH、-〇CH3、-OCH2CH3' -OCH2CH = CH2、-OCH2C6H5 或-0CH2C6H50CH3。
3. -種制備權利要求1或2所述化合物的方法，為下述方法a或方法b，其中，所述方 法a包括如下步驟：用紅球菌Rhodococcus erythropolis AJ270催化體系與式IV所示化 合物進行催化水解反應后，再與堿和芐溴或對甲氧基芐溴于溶劑中進行酯化反應，反應完 畢得到權利要求1或2所述化合物.
所述式 IV 中，R2 為-H、_CH3、-CH2CH3 或-Cbz，η 為 1 ; 所述方法b包括如下步驟：用紅球菌Rhodococcus erythropolis AJ270催化體系與式 IV所示化合物進行催化水解反應后，再與重氮甲烷的乙醚溶液進行酯化反應，反應完畢得 到權利要求1或2所述化合物，
所述式 IV 中，R2 為-H、_CH3、-CH2CH3 或-Cbz，η 為 1。
4. 根據權利要求3所述的方法，其特征在于：所述方法a和方法b中，所述紅球菌催化 體系由紅球菌和pH值為6. 0-8. O的緩沖溶液組成；所述緩沖溶液為Na2HPO4-檸檬酸緩沖溶 液、K2HPO 4-KH2PO4緩沖溶液、Tris緩沖溶液、Hanks'緩沖溶液或PBS緩沖溶液；所述紅球菌 與式IV所示化合物的用量比為2g :lmmol-2g :lmol ;所述紅球菌催化體系中，紅球菌與所 述緩沖溶液的用量比為2g :50mL-2g: IL ;所述催化水解反應步驟中，溫度為20-37°C，時間 為0. 1-120小時； 所述方法a中，所述堿為碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉或碳酸銫；所述溶劑選自 丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜和四氫呋喃中的至少一種；所述堿、所述溶劑、芐溴 或對甲氧基節溴與所述式IV所示化合物的用量比為I. 38g :2mL :lmL ;所述酯化反 應步驟中，溫度為10_30°C，時間為1-48小時； 所述方法b中，所述重氮甲烷的乙醚溶液的濃度為0. Ι-lmol/L ;所述酯化反應步驟中， 溫度為-20 - KTC，時間為2-24小時。
5. 式III所示化合物，
所述式III中，η為1 ;*代表手性，為R或S構型；R2為-H、-CH3、-CH2CH 3、 或-Cbz ;R3 為-NH2、-OH、-〇CH3、-〇CH2CH3、-OCH 2CH = CH2、-OCH2C6H5 或-OCH2C6H5OCH3, R3' 為-NH2、-OH、-〇CH3、-OCH2CH 3' -OCH2CH = CH2、-OCH2C6H5 或-0CH2C6H50CH3。
6. 根據權利要求5所述的化合物，其特征在于：所述式III所述化合物為式III'所示 化合物，
所述式III'中，η為1 ;*代表手性，為R或S構型；R2為-H、-CH3、-CH2CH 3 或-Cbz ;R3 為-NH2、-OH、-〇CH3、-〇CH2CH3、-OCH 2CH = CH2、-OCH2C6H5 或-OCH2C6H5OCH3, R3' 為-OH、-〇CH3、-OCH2CH3' -OCH2CH = CH2、-OCH2C6H5 或-0CH2C6H50CH3。
7. -種制備權利要求5或6所述化合物的方法，為下述方法a或方法b，其中，所述方 法a包括如下步驟：用紅球菌Rhodococcus erythropolis AJ270催化體系與式V所示化合 物進行催化水解反應后，再與堿和芐溴或對甲氧基芐溴于溶劑中進行酯化反應，反應完畢 得到權利要求5或6所述化合物，
所述式 V 中，R2 為-H、-CH3、-CH2CH3 或-Cbz，η 為 I ; 所述方法b包括如下步驟：用紅球菌Rhodococcus erythropolis AJ270催化體系與式 V所示化合物進行催化水解反應后，再與重氮甲烷的乙醚溶液進行酯化反應，反應完畢得到 權利要求5或6所述化合物，
所述式 V 中，R2 為-H、_CH3、-CH2CH3 或-Cbz，η 為 1。
8.根據權利要求7所述的方法，其特征在于：所述方法a和方法b中，所述紅球菌催化 體系由紅球菌和pH值為6. 0-8. 0的緩沖溶液組成；所述緩沖溶液為Na2HPO4-檸檬酸緩沖溶 液、K2HPO 4-KH2PO4緩沖溶液、Tris緩沖溶液、Hanks'緩沖溶液或PBS緩沖溶液；所述紅球菌 與式IV所示化合物的用量比為2g :lmmol-2g :lmol ;所述紅球菌催化體系中，紅球菌與所 述緩沖溶液的用量比為2g :50mL-2g :1L ;所述催化水解反應步驟中，溫度為20-37°C，時間 為0. 1-120小時； 所述方法a中，所述堿為碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉或碳酸銫；所述溶劑選自 丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜和四氫呋喃中的至少一種；所述堿、所述溶劑、芐溴 或對甲氧基節溴與所述式V所示化合物的用量比為I. 38g :2mL :lmL ;所述酯化反應 步驟中，溫度為10_30°C，時間為1-48小時； 所述方法b中，所述重氮甲烷的乙醚溶液的濃度為0. Ι-lmol/L ;所述酯化反應步驟中， 溫度為-20 - KTC，時間為2-24小時。
【文檔編號】C12P17/12GK104262226SQ201410363338
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2011年4月19日 優先權日:2011年4月19日
【發明者】王梅祥, 王德先, 陳鵬 申請人:中國科學院化學研究所