專利名稱：：一種含有二甲雙胍和維格列汀的藥用組合物及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及一種以鹽酸二甲雙胍和維格列汀為活性成分的藥用組合物及其制備方法、用途，屬于醫藥
技術領域：
。糖尿病(Diabetesmellitus)是由于胰島素不足或胰島素的細胞代謝作用缺陷所引起的葡萄糖、蛋白質及脂質代謝紊亂的一種綜合癥隨著糖尿病得病時間的延長，身體內的代謝紊亂如得不到很好地控制，可導致眼、腎、神經、血管和心臟等組織、器官的慢性并發癥，以致最終發生失明、下肢壞疽、尿毒癥、腦中風或心肌梗死，甚至危及生命。糖尿病是一種常見病，隨著生活水平的提高，糖尿病的發病率逐年增加。發達國家糖尿病的患病率己高達5%~10%，我國的患病率已達3%。2型糖尿病也叫成人發病型糖尿病，多在3540歲之后發病，占糖尿病患者90%以上。2型糖尿病病人體內產生胰島素的能力并非完全喪失，有的患f體內胰島素甚至產生過多，但由于機體的胰島素抵抗作用增強，而使胰島素的作用效果不明顯，因此患者體內的胰島素缺乏是一種相對缺乏。本發明所述的復方系由兩種降糖藥物組成，兩種藥物作用機理不同，可以起到相輔相成的作用。用于飲食控制及運動仍不能適當控制的2型糖尿病的治療，也可用于單獨服用鹽酸二甲雙胍或維格列汀不能控制的2型糖尿病。鹽酸二甲雙胍并不促進胰島素分泌，其降糖作用主要為促進脂肪組織攝取葡萄糖，使肌肉組織無氧酵解增加，增加葡萄糖的利用，還能減少葡萄糖經消化道的吸收。維格列汀(vildagliptin)是一種二肽基肽酶IV(DPP—IV)抑制劑，亦稱腸促胰島素增強劑，通過抑制DPP—IV的活性，來降低胰髙血糖樣肽IGLP—1的降解速度，進而在髙血糖濃度下刺激胰島素的分泌，并且可通過延遲胃排空、抑制胰高血糖素釋放、促進胰島fi細胞增殖和分化以及增強飽食感等途徑來發揮抗2型糖尿病功能。本品化學名為卜[[(3-羥基-l-金剛垸基)氨基]乙酰基]-2-氰基-(S)-四氫吡咯垸，分子式為Cl7H25N302，相對分子質量為303.4。其化學結構如下通過檢索，未見有關復方鹽酸二甲雙胍及維格列汀的相關文獻和專利報道。
發明內容本發明的目的是提供了一種以鹽酸二甲雙胍和維格列汀為活性成分的藥用組合物，它是以鹽酸二甲雙胍和維格列汀形成的活性成分，與藥學上可接受的輔料混合形成的藥用組合物。該藥用組合物可制成口服制劑。其口服制劑包括但不僅限于片劑、膠囊、顆粒劑、分散片、咀嚼片、
背景技術：
口含片、泡騰片、泡騰顆粒劑中任意一種固體劑型。在所述的藥用組合物中，其鹽酸二甲雙胍的單位制劑含量為125mg2000mg。優選為500mg1000mg。維格列汀的單位制劑含量為25mg200mg。優選為50mg100mg。經分析得出，所述的鹽酸二甲雙胍和維格列汀的復方組合物，其每一單位劑量中特別優選組合為500mg+50mg，1000mg+50mg,500mg+100mg，500mg+100mg。本發明的藥用組合物可用于飲食控制及運動仍不能適當控制的2型糖尿病的治療，也可用于單獨服用鹽酸二甲雙胍或維格列汀不能控制的2型糖尿病。本發明還提供了以下藥理實驗，進一步說明本發明藥用組合物的適用性。實驗方法糖尿病大鼠模型的建立選用成年Wistar大鼠，雄性，體重23(K260g，實驗過程中自由飲水。用pH4.5，0.1mmol*L檸檬酸鹽緩沖液配制鏈脲佐菌素(Streptozotocin，STZ)溶液，濃度為IOmgml/L大鼠禁食16h后，鏈脲佐菌素溶液55mg'kg-'次性腹腔注射。7天后，眶靜脈取血測血糖，將空腹血糖^11.11mmol'L"者選為糖尿病鼠。將入選的糖尿病大鼠按體重和血糖值隨機分為5組。第一組為糖尿病模型組，按10mL'kg"灌胃給予蒸餾水；第二組為復方二甲雙胍組(二甲雙胍與維格列汀配比500:鄰)，按200mg'kg"灌胃給予復方二甲雙胍溶液；第三組為二甲雙胍組，按200mgkg"灌胃給二甲雙胍溶液第四組為維格列汀組，按200mg'kg灌胃給維格列汀溶液；并以體重、鼠齡相匹配的正常大鼠作為對照組，按10mLkg灌胃給予常水。各組大鼠每3天稱重1次，并根據動物體重調整給藥體積。每4周測定1次血糖、糖化血清蛋白(GSP)。2.統計處理統計數據均采用均數土方差(^土s)來表示，各組數據的組間比較用t檢驗統計。3結果+3.1復方二甲雙胍對糖尿病大鼠體重的影響(見表l).表l復方二甲雙胍對糖尿病大鼠體重(mg)的影響(T土s,n=15)<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>由表1可見，給予鏈脲佐菌素造型后，糖尿病大鼠體重顯著低于正常對照組，隨著病程的延長，模型組大鼠體重呈現持續下降趨勢(P《.01)，給予復方二甲雙胍治療后，糖尿病大鼠體重恢復較快，但是仍然顯著低于正常對照組(PO.01)。3.2復方二甲雙胍對糖尿病大鼠血糖的影響(見表2)。表2復方二甲雙胍對糖尿病大鼠血糖的影響(lf士s.n=15)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>由表3可見，糖尿病大鼠較正常對照組空腹血糖值顯著升髙(PO.01),給復方二甲雙胍治療后，糖尿病大鼠空腹血糖顯著降低，且降糖作用平穩，持久。3.3復方二甲雙胍對糖尿病大鼠糖化血清蛋白(GSP)的影響(見表3)。表3復方二甲雙胍對糖尿病大鼠糖化血清蛋白(GSP)的影響(T土s)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>由表3可見，糖尿病大鼠較正常對照組糖化血清蛋白顯著升高(PO.01)，給復方二甲雙胍治療后，糖尿病大鼠糖化血清蛋白含量明顯降低(PO.01)，提示復方二甲雙胍能夠很好的控制血糖的波動，且能夠很好的抑制血清蛋白的非酶糖化反應。具體實施方式通過以下實例來對本發明的鹽酸二甲雙胍和維k列汀制劑做進一步具體說明，但并不僅限于以下實例。實施例1鹽酸二甲雙胍和維格列汀片劑處方組分用量鹽酸二甲雙胍1000g維格列汀50g微晶纖維素130gCMS-Na10g微粉硅膠10g共制成1000片制備方法-將維格列汀、微晶纖維素分別過80目篩，混合均勻，在采用等量遞加法與鹽酸二甲雙胍混合，充分攪拌使均勻，備用；將50%乙醇溶液加入到混合粉中，制軟材，24目篩制粒，干燥，20目篩整粒，加入微粉硅膠、CMS-Na,混合均勻后采用適宜沖模壓制片劑，即得。如果給上述片劑進行包衣，則得到包衣片劑，可為薄膜衣片、腸溶片等。實施例2:鹽酸二甲雙胍和維格列汀膠囊劑處方組分用量鹽酸二甲雙胍500g維格列汀50g硬脂酸鎂10g制備方法將維格列汀、鹽酸二甲雙胍均過80目篩，按照等量遞加法混合均勻后，加入硬脂酸鎂，混合均勻，分裝，即得。所用膠囊殼可為普通膠囊，也可為腸溶膠囊。實施例3:鹽酸二甲雙胍和維格列汀咀嚼片劑處方組分用量鹽酸二甲雙胍咖0g維格列汀100g木糖醇500甘露醇250甜橙香精50g阿斯巴甜15g2%PVPk—30乙醇溶液適量硬脂酸鎂15g制備方法:將維格列汀、二甲雙胍、木糖醇、甘露醇等原輔料分別過80目篩，采用等量遞增法混合均勻，加入2XPVP-k30乙醇溶液，制軟材，16目篩制粒，干燥，20目篩整粒，加入其他的矯味劑、甜味劑、助流劑混合均勻，壓片，即得。實施例4:鹽酸二甲雙胍和維格列汀分散片劑處方組分用量鹽酸二甲雙胍'500g維格列汀25g微晶纖維素150gPPVP50gL-HPC25g甜菊苷20g甜橙香精10g微粉硅膠lg75%乙醇溶液適量制備方法:將維格列汀、鹽酸二甲雙胍、微晶纖維素等原輔料分別過80目篩，采用等量遞增法混合均勻，備用；加入75%乙醇溶液，制軟材，16目篩制粒，干燥，20目篩整粒，加入其他的矯味劑甜橙香精、甜味劑甜菊苷、助流劑微粉硅膠、崩解劑PPVP、L-HPC等混合均勻，壓片，即得。實施例5:鹽酸二甲雙胍和維格列汀泡騰片處方組分用量鹽酸二甲雙胍1000g維格列汀100gPEG600030g檸樣酸1200g碳酸氫鈉800g碳酸鈉300g甜橙香精20g安賽蜜20g氯化鈉20g共制成1000粒制備方法將鹽酸二甲雙胍和維格列汀過80目篩，混合均勻；取一半混合粉量，與檸檬酸混合均勻，用50%醇溶液制軟材，18目制粒，干燥，16目整粒；再取余量混合粉，與碳酸鈉、碳酸氫鈉混合，同前法制粒；所得兩種顆粒混合，加入其他的輔料，如PEG6000、甜橙香精、安賽蜜、氯化鈉等混合均勻，壓片即得。實施例5:鹽酸二甲雙胍和維格列汀顆粒處方組分用量鹽酸二甲雙胍1000g維格列汀100g甘露醇2500g山梨醇1350g甜橙香精30g安賽蜜20g5%PVPk—30的75%乙醇溶適量共制成1000袋制備方法將鹽酸二甲雙胍、維格列汀、甘露醇、山梨醇等過80目篩，混合均勻；用5^PVPk—30的75%乙醇溶液制軟材，16目制粒，干燥，12目整粒加入其他的輔料，如甜橙香精、安賽蜜等混合均勻，分裝即得。權利要求1.本發明為一種以鹽酸二甲雙胍和維格列汀為活性成分的藥用組合物，其特征在于，它是由鹽酸二甲雙胍和維格列汀形成的活性成分，與藥學上可接受的輔料混合形成的藥用組合物。2.如權利要求1所述的藥用組合物，其特征在于，可制成口服制劑。3.如權利要求2所述的藥用組合物，其特征在于，其口服制劑為片劑、膠囊、顆粒劑、分散片、咀嚼片、口含片、泡騰片、泡騰顆粒劑等任意一種固體劑型。4.如權利要求13所述的藥用組合物，其特征在于，所述的鹽酸二甲雙胍的單位制劑含量為125mg2000mg。優選為500mg1000mg。5.如權利要求13所述的藥用組合物，其特征在于，所述的維格列汀的單位制劑含量為25mg200mg。優選為50mg100mg。6.如權利要求15所述的藥用組合物，其特征在于，所述的鹽酸二甲雙胍和維格列汀的復方組合物,其單位劑量中特別優選組合為500mg+50邁g，1000mg+50mg,500mg+100mg,500mg+100mg。7.權利要求16所述的藥用組合物，可用于飲食控制及運動仍不能適當控制的2型糖尿病的治療，也可用于單獨服用鹽酸二甲雙胍或維格列汀不能控制的2型糖尿病。全文摘要本發明涉及一種含有二甲雙胍和維格列汀的藥用組合物及其制備方法。它是以鹽酸二甲雙胍和維格列汀為藥用活性成分，與藥學上可接受的輔料混合形成的藥用組合物，本發明以鹽酸二甲雙胍和維格列汀為原料，加入一些特定的種類和比例的輔料，按照本發明所說明的技術手段制備開發成片劑、膠囊、顆粒劑、分散片、咀嚼片、口含片、泡騰片、泡騰顆粒劑等各種口服制劑。可用于飲食控制及運動仍不能適當控制的2型糖尿病的治療，也可用于單獨服用鹽酸二甲雙胍或維格列汀不能控制的2型糖尿病。文檔編號A61K9/16GK101234105SQ20081005581公開日2008年8月6日申請日期2008年1月9日優先權日2008年1月9日發明者陳瑞晶申請人:北京潤德康醫藥技術有限公司