專利名稱：組蛋白去乙酰化酶抑制劑及其合成方法和制藥用途的制作方法
技術領域：
本發明屬于藥物化學領域，具體地涉及一類組蛋白去乙?；敢种苿?，以及這些化合物的合成方法和制藥用途。
背景技術：
組蛋白去乙?；?HDACs)是一組在細胞染色質水平、通過誘導組蛋白去乙酰化來調控包括染色質重組、轉錄活化或抑制、細胞周期、細胞分化及細胞凋亡等一系列生物學效應的酶，特別是與細胞活化后的基因轉錄表達調控有關。組蛋白去乙酰化酶抑制劑(HDAC inhibitor, HDACIs)則是一類抑制HDACs活性的化合物。組蛋白乙?；饔迷谌旧w的DNA轉錄，復制和修復過程中起著非常重要的作用。組蛋白去乙酰化酶抑制劑過去一直作為情緒穩定劑和抗癲癇藥物使用，近年來，人們開始關注組蛋白去乙?；敢种苿┰谏窠涀冃约膊〉陌邢蛑委熥饔?。染色質的組蛋白乙?；腿ヒ阴；钦{節基因表達的關鍵環節之一，而異常的基因表達是腫瘤及一些遺傳和代謝疾病發生的分子生物學基礎。組蛋白的乙?；潭?，有組蛋白乙酰化酶(HAT)和組蛋白去乙?；?HDAC)協調控制的。實驗證明，HDAC抑制劑會使染色質組蛋白乙酰化水平提高， 因此導致特定基因激活表達，相應的導致細胞的末端分化或癌細胞的凋亡。因此，HDAC已成為目前腫瘤化療藥物研發領域最熱門的靶標之一。目前已知組蛋白去乙?；赣?8個不同的亞型，按種系分為4大類I (HDAC1、 2、3、8)、II (HDAC4、5、6、7、9、10)、III (SIRT1-SIRT7)和IV (HDACll)。其中 I、II、IV為經典家族，是Si2+依賴性的HDAC。目前臨床研究的絕大多數HDAC抑制劑能夠抑制HDAC的多個亞型，這些亞型往往屬于Si2+依賴性的HDAC家族。組蛋白去乙?；敢种苿┛梢砸种萍毎麅菻DAC的活性，使細胞內組蛋白的乙?；潭仍黾樱岣逷21、p53等基因的表達，進而抑制腫瘤細胞的增殖，誘導其分化、凋亡。組蛋白去乙?；敢种苿┮话惆ㄤ\離子結合區，連接區和表面識別區三個部分。抑制劑與鋅離子的直接作用是產生抑制活性所必須的。HDAC抑制劑主要包括以下四類(1)短鏈脂肪酸，如丁酸，苯丁酸及其鹽類化合物；( 羥肟酸類，這是迄今研究最廣泛的一類HDAC抑制劑，如辛二酰苯胺異羥肟酸(suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA)和曲古抑菌素 A(trichostatinA, TSA) ； (3)環四肽類，環肽類化合物是結構最為復雜的一類抑制劑，環肽類抑制劑的分子中氨基酸大環作為疏水的表面識別區，烷基鏈作為連接區，烷基鏈末端連接著一個鋅離子結合基團，如 trapoxin，HC-toxon，Apicidin, FK228 和 Largazole 等；(4) 苯甲酰胺類化合物，這類化合物的活性比一般的羥肟酸類和環肽類化合物低，但是對I類 HDAC具有較高的選擇性。如MS-275，CI-994等。2006年，美國FDA批準默克公司的辛二酰苯胺異輕月虧酸(suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA)以 vorinostat (Zolinza)上市， 用于治療轉移性皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)，這是第一個面世的組蛋白去乙酰化酶抑制劑類抗腫瘤藥物。FK228(romidepsin)是從紫色桿菌(Chrombacterium violaceum)的肉湯培養基中分離得到的雙環四肽。具有一個獨特的雙環結構，由4個氨基酸殘基(L-Val，
L-2-amino-2-butylenoic acid, D-Cys, D-Val)禾口(3S,4R-3-hydroxy-7-mercapto-4_hept
enoic acid)通過二硫鍵形成雙環內酯結構。其對HDACl和HDAC2的選擇性相似。計算機模擬的結果表明，Π(228的硫醇基團可以通過一個水分子與Si2+結合。美國FDA于2009年 11月6日批準環肽Π(228以注射用藥物Istodax (romid印sin)上市，也于治療皮膚T淋巴細胞瘤(CTCL)，成為繼hlinza之后，第二個上市的組蛋白去乙?；敢种苿?，其針對慢性淋巴細胞白血病、急性髓樣白血病和其他實體瘤的研究正處于臨床階段。由于與組蛋白去乙酰化酶調節異常相關的疾病特別是相關的癌癥的發病率高、預后差，并且現有的藥物的療效不確切、毒副作用較大，因此需要一種新的低毒高效的組蛋白去乙?；敢种扑幬铮景l明因此而來。

發明內容
本發明提供一種環肽類的組蛋白去乙?；敢种苿?，用以解決現有藥物療效不確切、毒副作用較大的缺陷等問題。本發明還提供該種環肽類的組蛋白去乙?；敢种苿┑闹苽浞椒?，以及藥物用途。首先，本發明提供了具有通式I所示的化學結構的環肽化合物，及其藥物上可接受的鹽、異構體、外消旋體、前體藥物或溶劑合物
權利要求
1.具有通式I所示的化學結構的環肽化合物，及其藥物上可接受的鹽、異構體、外消旋 體、前體藥物或溶劑合物
2.根據權利要求1的所述的環肽化合物，其特征在干，其中 R2 為 H，=部分是雙鍵， R4為氫或CV12烷基。
3.根據權利要求2的所述的環肽化合物，其特征在干，其中 R3為氫或Ch2烷基，R5為氫，CV12烷基或C3_12環烷基，R6, R7, R8基團獨立地選自氫。
4.根據權利要求3的所述的環肽化合物，其特征在于，其中 R3為甲基，R6, R7, R8基團均為氫， X為
5.根據權利要求1 4任一項所述的環肽化合物，其特征在于，所述化合物選自
6.制備權利要求1所述的環肽化合物的方法，其特征在于，該方法包括如下步驟 (1)將式II化合物、式III化合物和有機堿在縮合劑的作用下進行縮合反應，得到式IV化合物；反應過程如下所示
7.根據權利要求6所述的方法，其特征在于，所述的縮合劑可以為DCC、EDC、HATU、 HOAt, HOBt, DEAD、HBTU或PyBOP，所述的有機堿選自咪唑、三乙胺、二異丙基乙胺、哌啶、二甲基吡啶、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、N-甲基嗎啉、DABCO或吡啶，所述的氨基保護基團P選自 Boc、Cbz> Bn> Fmoc、Alloc、Tos、Tfa、Trt 或 Bn0
8.制備通式II化合物的方法，其特征在于，該方法包括如下步驟(I)L-蘋果酸經甲酯化、再與硼氫化鈉和醋酸溶液反應得到化合物a，再與叔丁基二甲基氯硅烷和有機堿反應，替換為三甲基硅乙基保護基得化合物b ；反應過程如下所示
9.權利要求1 5中任一項所述的化合物在制備預防或者治療與組蛋白去乙?；刚{節異常有關的哺乳動物疾病藥物中的應用。
10.權利要求9所述的與組蛋白去乙?；刚{節異常有關的哺乳動物疾病包括癌癥、 神經變性疾病、瘧疾和糖尿病。
11.權利要求10所述的與組蛋白去乙?；刚{節異常有關的哺乳動物疾病包括淋巴瘤、肺癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、白血病和宮頸癌。
全文摘要
本發明包括式Ⅰ所示的組蛋白去乙?；敢种苿渲蠷1～R8如說明書中所定義；本發明還包括這些化合物的合成方法，以及這些化合物在制備預防或者治療與組蛋白去乙?；刚{節異常有關的哺乳動物疾病藥物中的用途。
文檔編號A61K38/06GK102391359SQ20111036454
公開日2012年3月28日 申請日期2011年11月17日 優先權日2011年11月17日
發明者葉海, 姚毅武, 張峰, 晁陽, 李上, 蔣晟, 陳敏 申請人:南京優科生物醫藥有限公司, 南京優科生物醫藥研究有限公司, 南京新港醫藥有限公司