專利名稱：輸液制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有糖、脂肪、氨基酸和電解質(zhì)的輸液制劑。更具體地，本發(fā)明提供包含在兩室容器中的輸液制劑(高卡路里輸液制劑)，其中第一室含有糖和脂肪乳劑，第二室含有氨基酸和電解質(zhì)。
背景技術(shù)：
具有兩個室的輸液袋中包含的含有糖、氨基酸和電解質(zhì)的輸液制劑是已知的，且廣泛用于患者的營養(yǎng)管理(參見非專利文獻I)。向同一溶液添加還原糖和氨基酸不利地引起美拉德反應(yīng)并使溶液改性。因此，在輸液制劑中，為防止由還原糖和氨基酸引起的美拉德反應(yīng)，將含有還原糖的輸液放置在輸液袋的一個室中，并將含有氨基酸的輸液分開放置在另一室中。在使用的時候，通過將兩個室相互連通而將輸液混合且隨后施用給患者。為促進混合過程，通常通過在使用時能夠連通地打開的隔壁(例如，容易剝離的封口)來分隔兩個室。然而，存在如下情況，即由于遺漏連通過程，僅向患者施用一種輸液。這樣的錯誤經(jīng)常發(fā)生。因此，當(dāng)使用這樣的兩室容器中的輸液制劑時，即使在使用前由于遺漏連 通過程而僅施用放置在一個室中的一種輸液的情況下，保證患者不被不利地影響也是非常重要的。例如，當(dāng)一種輸液中的鉀濃度相對較高時，如果向患者單獨施用該輸液，患者可能患上高鉀血癥。為消除這樣的問題，已經(jīng)檢測了鉀分開放置在兩個室中且各個輸液中的鉀濃度調(diào)整為40mEq/L或更低的輸液制劑(專利文獻I)。此外，特別當(dāng)輸液施用到外周靜脈時，如果滲透壓太高，可能造成血管疼痛或靜脈炎。因此，認(rèn)為需要輸液即使在混合之前也具有合適的滲透壓(專利文獻2)。此外，當(dāng)單獨長時間施用含有糖、氨基酸和電解質(zhì)的輸液制劑(高卡路里輸液制齊U)時，可能引發(fā)必需脂肪酸的缺乏。可以通過組合施用脂肪乳劑和高卡路里輸液制劑來防止必需脂肪酸缺乏的發(fā)生。此外，脂肪具有高單位重量卡路里值，且還具有的優(yōu)勢是，例如不像糖，其不造成滲透性利尿。然而，當(dāng)電解質(zhì)輸液與脂肪乳劑混合在一起之后經(jīng)過較長時間時，脂肪滴的尺寸變得較大，從而在施用該混合物時造成脂肪栓塞的風(fēng)險。因此，已經(jīng)開發(fā)出兩室容器中的輸液制劑，其中脂肪乳劑和電解質(zhì)放置在不同室中并在施用時混合。而且，已知當(dāng)在施用高卡路里輸液過程中出現(xiàn)維生素BI缺乏時，可能發(fā)生酸中毒，并且需要補充維生素以在施用高卡路里輸液時防止這樣的風(fēng)險。為避免這樣的問題，已經(jīng)開發(fā)出包括三種液體的高卡路里輸液制劑(在大、中和小室中的液體)(例如Fulcaliq輸液制劑)，其中除糖、氨基酸和電解質(zhì)外，還預(yù)先添加維生素。從維生素(特別是脂溶性維生素)的穩(wěn)定性問題出發(fā)，以含有在大、中和小室中具有不同組成的輸液的形式制備高卡路里輸液制劑。然而，具有三個室的輸液制劑在制備和使用的過程中需要額外的工作，由此造成與制造成本以及使用相關(guān)的問題。此外，例如，用于Fulcaliq輸液制劑的包裝說明書指導(dǎo)使用者不要混合脂肪乳劑，作為制備過程中的預(yù)防措施。如上所述，針對多種問題而被檢查的技術(shù)可用于解決各自的問題；然而，還沒有開發(fā)出解決所有問題的輸液制劑。引用列表專利文獻專利文獻1:日本未審查專利公開第2004-189677號專利文獻2:日本未審查專利公開第2003-95937號非專利文獻非專利文獻I Japanese Pharmacology&Therapeutics, 24 (10), 2151 (1996)

發(fā)明內(nèi)容
技術(shù)問題本發(fā)明的目 的是開發(fā)一種能夠解決所有上述問題的輸液制劑。問題的解決方案本發(fā)明的發(fā)明者驚訝地發(fā)現(xiàn)，通過使用包括由能夠連通地打開的分隔物隔開的兩個室的輸液制劑可以實現(xiàn)以下優(yōu)點，其中第一室含有包括糖和脂肪乳劑的第一室輸液，第二室含有包括氨基酸和電解質(zhì)的第二室輸液，第一室輸液基本上無鉀且具有2.0 3.0的相對滲透壓，第二室輸液具有40mEq/L或更低的鉀濃度以及2.5 3.5的相對滲透壓，并且第一和第二室輸液的混合物具有16mEq/L或更多的鉀濃度(在連通地打開分隔物時測量)。在該輸液制劑中，氨基酸與還原糖之間的美拉德反應(yīng)在儲存過程中不發(fā)生，且脂肪乳劑中脂肪顆粒的大小在儲存過程中不增加。即使僅施用一種輸液，患者也不太可能患上高鉀血癥、血管疼痛或靜脈炎。盡管這是兩室輸液制劑，可以以穩(wěn)定形式引入多種類型的維生素。本發(fā)明作出進一步的改進，并最終完成本發(fā)明。更具體地，本發(fā)明包括以下列出的輸液制劑。項1.一種輸液制劑，包括由能夠連通地打開的分隔物隔開的兩個室，其中第一室含有包括糖和脂肪乳劑的第一室輸液；第二室含有包括氨基酸和電解質(zhì)的第二室輸液；第一室輸液基本上無鉀，且具有2.0 3.0的相對滲透壓；第二室輸液具有40mEq/L或更低的鉀濃度以及2.5 3.5的相對滲透壓；并且在連通地打開分隔物時測量到，第一和第二室輸液的混合物具有16mEq/L或更大的鉀濃度。項2.根據(jù)項I的輸液制劑，其中第一室輸液具有4.5 6.5的pH，且第二室輸液具有6.0 7.4的pH。項3.根據(jù)項I或2的輸液制劑,其中第一室輸液與第二室輸液的體積比是3:2 3:5。項4.根據(jù)項I 3中任一項的輸液制劑，其中第一室還含有維生素BI。項5.根據(jù)項4的輸液制劑，其中第一室輸液還含有維生素A、維生素B6、維生素B12、維生素D、維生素E和維生素K，且第二室輸液還含有維生素C和維生素B2。本發(fā)明的有利效果本發(fā)明的輸液制劑解決所有上述問題。在該輸液制劑中，氨基酸與還原糖之間的美拉德反應(yīng)在儲存過程中不發(fā)生，且脂肪乳劑中脂肪顆粒的大小在儲存過程中不增加。此夕卜，即使只施用一種輸液，患者也不太可能發(fā)生高鉀血癥、血管疼痛或靜脈炎。而且，預(yù)期引入維生素BI可抑制酸中毒的發(fā)生。而且，因為輸液制劑包含在可引入其它維生素例如脂溶性維生素的兩室容器中，因此可以減少制備過程和使用中需要的時間和勞動。
具體實施例方式以下將更詳細(xì)地描述本發(fā)明。本發(fā)明提供輸液制劑，包括由能夠連通地打開的分隔物隔開的兩個室，其中第一室含有包括糖和脂肪乳劑的第一室輸液，且第二室含有包括氨基酸和電解質(zhì)的第二室輸液。第一室輸液用于本發(fā)明中的第一室輸液包括糖和脂肪乳劑。能夠引入第一室輸液中的糖的實例包括:還原糖例如葡萄糖、果糖和麥芽糖；非還原糖，例如木糖醇、山梨醇和甘油；等。在這些糖中，從血糖水平管理等的角度出發(fā)，優(yōu)選還原糖，且特別優(yōu)選葡萄糖。這樣的糖可以單獨使用或兩種或更多種組合使用。糖在第一室輸液中的量優(yōu)選在70 150g/L的范圍內(nèi)。在本發(fā)明的輸液制劑中，第一和第二室輸液的混合物可以優(yōu)選具有50 100g/L的糖濃度，且更優(yōu)選50 75g/L。為防止輸注療法過程中酸中毒的發(fā)生，優(yōu)選在第一室輸液中引入維生素BI。能夠引入第一室輸液中的維 生素BI的實例包括氯化硫胺鹽酸鹽、硝酸硫胺、丙硫硫胺、辛硫胺基于硫胺，維生素BI在第一室輸液中的量,例如在1.5 10mg/L的范圍內(nèi)，且優(yōu)選2 8mg/L。在本發(fā)明的輸液制劑中，第一和第二室輸液的混合物優(yōu)選具有I 6mg/L濃度的維生素BI，且更優(yōu)選1.5 4mg/L。第一室輸液中引入的脂肪乳劑是通過使用乳化劑將油和/或脂分散在水中而制備的水包油乳劑。可以根據(jù)常用方法制備脂肪乳劑。例如，在油和/或脂、以及乳化劑加入水中之后，攪拌混合物以制備粗乳劑。接下來，通過常規(guī)方法例如高壓乳化法使粗乳劑乳化。可以優(yōu)選使用的油脂的實例包括食用油。其具體實例包括蔬菜油(例如,大豆油、橄欖油、棉籽油、紅花油、谷物油、椰油和紫蘇油)；魚油(例如，魚肝油)；中鏈脂肪酸三甘油酯(C8 1Q脂肪酸三甘油酯)(例如，產(chǎn)品名=PANACEt (由NOF Corporation制造)、ODO (由Nisshin Oil Mills, Ltd.制造)、C0C0NARD (Kao Corporation 制造)、MiglyoI (由 MitsubaTrading C0.，Ltd.制造));合成的三甘油酯(例如，2-亞麻酰-1，3- 二辛酰基甘油(8L8)、和2-亞麻酰-1，3- 二癸酰基甘油(10L10));等等。這樣的油脂可以單獨施用或兩種或更多種組合使用。乳化劑可以選自，例如多種藥學(xué)上可接受的乳化劑。其具體實例包括蛋黃磷脂(蛋黃卵磷脂)、氫化蛋黃磷脂、大豆磷脂(大豆卵磷脂)、氫化大豆磷脂；非離子表面活性劑；等等。這樣的乳化劑可以單獨使用或兩種或更多種組合使用。特別優(yōu)選大豆油作為油和/或脂。特別優(yōu)選蛋黃磷脂(蛋黃卵磷脂)作為乳化劑。特別優(yōu)選卵磷脂，例如蛋黃卵磷脂，因為其也可以起到磷源的作用，如下所述。只要可以制備水包油脂肪乳劑，用于制備脂肪乳劑的油和/或脂以及乳化劑的量沒有特別限制。通常以在所得脂肪乳劑中達到約0.5 6w/v%且優(yōu)選約I 5w/v%的濃度的量使用油和/或脂。此外，通常以在所得脂肪乳劑中達到約0.0l 2 八％且優(yōu)選約0.05 lw/v%的濃度的量使用乳化劑。下面描述特別優(yōu)選的制備本發(fā)明脂肪乳劑的方法的一個實施例。更具體地，將油和/或脂以及乳化劑添加到水中，且還將選自甘油和葡萄糖的至少一種物質(zhì)加入其中。之后攪拌混合物以制備粗乳劑。接下來，通過常規(guī)方法例如高壓乳化法使粗乳劑乳化。可以通過例如使乳劑以20 700kg/cm2的速率通過例如Manton Gaulin的乳化器約2 50次(優(yōu)選3 20次)來執(zhí)行高壓乳化法。在該方法中，只要在乳化過程中存在甘油和/或葡萄糖，其添加的方式和時間沒有限制。例如，可以將甘油和/或葡萄糖添加到通過使用油和/或脂以及乳化劑制備的粗乳劑中，且可以使所得的粗乳劑乳化。通常以在所得脂肪乳劑中達到約30 70w/v%且優(yōu)選約40 60w/v%的濃度的量使用甘油和/或葡萄糖。如果需要，還可以引入已知要添加到脂肪乳劑中的多種添加劑。這樣的添加劑的實例包括pH調(diào)節(jié)劑。pH調(diào)節(jié)劑的具體實例包括:酸，例如氫氯酸；堿，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀；以及有機酸和氨基酸。有機酸的實例包括醋酸、乳酸、檸檬酸、蘋果酸、琥珀酸等。氨基酸的實例包括L-組氨酸、L-賴氨酸等。在這些中，可以將油溶性材料預(yù)混合到乳劑的油性組分中。可以將水溶性材料混合到注射用水中，或添加到所得脂肪乳劑的水相中。將要使用的添加劑的量可以適當(dāng)確定，且可以與常規(guī)已知量相同。基于油脂，將脂肪乳劑以0.5 6w/v%的量引入第一室輸液中，優(yōu)選I 5w/v%，且更優(yōu)選2 5w/v%。在本發(fā)明的輸液制劑中，基于油脂，第一和第二室輸液的混合物含有濃度為0.25 6w/v%的脂肪乳劑，優(yōu)選0.5 3w/v%，且更優(yōu)選I 2.5w/v%。第一室輸液具有4.5 6.5范圍內(nèi)的pH，且優(yōu)選5.0 6.5。當(dāng)pH在上述范圍內(nèi)時，第一室輸液中的脂肪乳劑和維生素B能夠被穩(wěn)定。可以通過使用pH調(diào)節(jié)劑，例如氫氯酸、醋酸、冰醋酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、氫氧化鈉或氫氧化鉀來調(diào)節(jié)第一室輸液的pH。L-組氨酸也可以用作pH調(diào)節(jié)劑。從增強維生素BI的穩(wěn)定性的角度出發(fā)，第一室輸液優(yōu)選具有I或更低的滴定酸度。滴定酸度是指使IOOmL溶液中和到pH7.4所需的0.lmol/L氫氧化鈉水溶液的量(mL)。通常可以使用注射用蒸餾水作為第一室輸液的溶劑。在本發(fā)明的輸液制劑中，根據(jù)輸液制劑的總流體體積以及第二室輸液的流體體積而適當(dāng)確定第一室輸液的流體體積。第一室輸液基本上無鉀。術(shù)語“基本上無鉀”是指不添加含鉀化合物。第一室輸液具有約2.0 3.0的相對滲透壓。本文中使用的相對滲透壓是指相對于生理鹽水滲透壓的比率(即，相對比率，其中生理鹽水的滲透壓限定為I)。輸液的相對滲透壓是指相對于生理鹽水滲透壓的比率，除非另外指明。第二室輸液用于本發(fā)明中的第二室輸液含有氨基酸和電解質(zhì)。

能夠引入氨基酸輸液中以補充身體營養(yǎng)的任何氨基酸可以用作將要包含在第二室輸液中的氨基酸。在本發(fā)明中，通常以游離氨基酸的形式使用氨基酸。然而，也可以以藥學(xué)上可接受鹽、酯、N-酰基衍生物或二肽的形式使用氨基酸。能夠引入第二室輸液中的游離氨基酸的實例包括L-亮氨酸、L-異亮氨酸、L-纈氨酸、L-賴氨酸、L-蘇氨酸、L-色氨酸、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-半胱氨酸、L-酪氨酸、L-精氨酸、L-組氨酸、L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-絲氨酸、甘氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸等。氨基酸鹽的實例包括無機酸鹽，例如L-精氨酸鹽酸鹽、L-半胱氨酸鹽酸鹽、L-谷氨酸鹽酸鹽、L-組氨酸鹽酸鹽、和L-賴氨酸鹽酸鹽；有機酸鹽，例如L-賴氨酸醋酸鹽和L-賴氨酸蘋果酸鹽；等等。氨基酸酯的實例包括L-酪氨酸甲酯、L-甲硫氨酸甲酯、L-甲硫氨酸乙酯等。N-酰基氨基酸的實例包括N-乙酰基-L-半胱氨酸、N-乙酰基-L-色氨酸、N-乙酰基-L-脯氨酸等。氨基酸二肽的實例包括L-酪氨酰-L-酪氨酸、L-丙氨酰-L-酪氨酸、L-精氨酰-L-酪氨酸、L-酪氨酰-L-精氨酸等。具體而言，從穩(wěn)定性的角度出發(fā)，優(yōu)選以乙酰半胱氨酸的形式引入L-半胱氨酸。從營養(yǎng)補充的角度出發(fā)，這樣的氨基酸可以單獨使用，但是優(yōu)選兩種或更多種組合使用。例如，優(yōu)選引入至少所有必需氨基酸(即，9類氨基酸:L-亮氨酸、L-異亮氨酸、L-纈氨酸、L-蘇氨酸、L-色氨酸、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、和L-組氨酸)。基于游離氨基酸的總量，氨基酸在第二室輸液中的量可以是，例如，優(yōu)選40 120g/L，且更優(yōu)選50 100g/L。在本發(fā)明的輸液制劑中，基于游離氨基酸的總量，第一和第二室輸液的混合物優(yōu)選具有10 50g/L的氨基酸濃度，且更優(yōu)選20 30g/L。就游離氨基酸而言，將要引入第二室輸液的氨基酸的優(yōu)選組合及其比例為例如如下所示:L-亮氨酸:5 15g/L ；L-異亮氨酸:3 9g/L ；L-纈氨酸:3 9g/L ；L-賴氨酸:3 12g/L ；L-蘇氨酸:1.2 6g/L ；L-色氨酸:0.3 3g/L ；L-甲硫氨酸:0.6 4.8g/L ；L-苯丙氨酸:1.8 9g/L ；L-半胱氨酸:0.1 1.8g/L ；L-酪氨酸:0.06 1.2g/L ；L-精氨酸:3 12g/L ;L-組氨酸:1.2 6g/L ;L_丙氨酸:3 9g/L ;L_脯氨酸:1.2 6g/L ;L-絲氨酸:0.6 4.2g/L ;甘氨酸:1.2 6g/L ；L-天冬氨酸:0.12 1.8g/L ；以及L-谷氨酸:
0.12 1.8g/L。在本發(fā)明的輸液制劑中，就游離氨基酸而言，第一和第二室輸液的混合物優(yōu)選含有以下濃度的氨基酸:L-亮氨酸:3 9g/L ;L-異亮氨酸:1.5 4.5g/L ;L-繳氨酸:1.5 4.5g/L ；L-賴氨酸:1 .5 5g/L ；L-蘇氨酸:0.6 3g/L ；L-色氨酸:0.15 1.5g/L ；L-甲硫氨酸:0.3 2.4g/L ；L-苯丙氨酸:0.85 4.5g/L ；L-半胱氨酸:0.03 0.9g/L ；L-酪氨酸:0.03 0.6g/L ；L-精氨酸:1.5 5g/L ；L-組氨酸:0.6 3g/L ；L-丙氨酸:1.5
4.5g/L ；L-脯氨酸:0.6 3g/L ；L-絲氨酸:0.3 2.lg/L ;甘氨酸:0.6 3g/L ；L-天冬氨酸:0.06 0.9g/L ；以及 L-谷氨酸:0.06 0.9g/L。將要引入第二室輸液的電解質(zhì)是用于輸液領(lǐng)域的電解質(zhì)。更具體地，其是包含在體液中的電解質(zhì)(體液電解質(zhì))(例如，血液和胞內(nèi)液)，其可謂是生理上重要的電解質(zhì)。這些電解質(zhì)的具體實例包括鉀、鈣、鈉、鎂、磷、鋅、氯等。在本發(fā)明的輸液制劑中，優(yōu)選這樣的電解質(zhì)不引入第一室輸液中。具體地，盡管通常將鉀引入兩室輸液制劑的兩個輸液中以避免施用高濃度鉀的風(fēng)險，但根據(jù)本發(fā)明的輸液制劑，鉀僅引入第二室輸液中。鉀源的實例包括氯化鎂、醋酸鉀、檸檬酸鉀、甘油磷酸鉀、硫酸鉀、乳酸鉀等。在這些中，優(yōu)選甘油磷酸鉀，因為其也起到磷源的作用。這樣的磷源可以是水合物的形式。以在第二室輸液中達到40mEq/L或更低的濃度(優(yōu)選25 40mEq/L)的量引入鉀。在本發(fā)明的輸液制劑中，第一和第二室輸液的混合物具有16mEq/L或更大的鉀濃度(優(yōu)選16 25mEq/L)，且更優(yōu)選16 20mEq/L。鈣源的實例包括鈣鹽例如葡糖酸鈣、氯化鈣、甘油磷酸鈣、乳酸鈣、泛酸鈣和醋酸鈣。鈣鹽可以是水合物的形式(例如，葡糖酸鈣水合物)。以在第二室輸液中達到15mEq/L或更低的濃度(優(yōu)選6 12mEq/L)的量引入I丐。在本發(fā)明的輸液制劑中，第一和第二室輸液的混合物具有9mEq/L或更低的鈣濃度(優(yōu)選3 6mEq/L)。鈉源的實例包括鈉鹽例如氯化鈉、乳酸鈉、醋酸鈉、硫酸鈉、甘油磷酸鈉、檸檬酸鈉和乳酸鈉。當(dāng)磷和鈣和/或鎂引入本發(fā)明的輸液制劑中時，優(yōu)選使用檸檬酸鈉作為鈉源以防止這些元素的沉淀。鈉源可以是水合物的形式。將鈉以50 lOOmEq/L的濃度引入第二室輸液中，且優(yōu)選在第二室輸液中為40 80mEq/L。在本發(fā)明的輸液制劑中，第一和第二室輸液的混合物優(yōu)選具有25 50mEq/L的鈉濃度，且優(yōu)選30 40mEq/L。鎂源的實例包括硫酸鎂、氯化鎂、醋酸鎂等。鎂源可以是水合物的形式。鎂在第二室輸液中的量可以是，例如，I 20mEq/L，且優(yōu)選在第二室輸液中為5 15mEq/L。在本發(fā)明的輸液制劑中，第一和第二室輸液的混合物優(yōu)選具有0.5 10mEq/L的鎂濃度，且優(yōu)選
2 6mEq/L。當(dāng)使用無機鹽作為磷源時，磷酸鈣和磷酸鎂可能沉淀。因此，優(yōu)選使用有機鹽，例如甘油磷酸鈉或甘油磷酸鉀。當(dāng)使用卵磷脂作為第一室中的乳化劑時，卵磷脂還起到磷源的作用。當(dāng)?shù)米月蚜字牧卓梢蕴峁┏浞至康牧讜r，不需要在第二室中引入磷，且不發(fā)生磷酸鈣等的沉淀，這是優(yōu)選的。磷在第二室輸液中的量可以是，例如O 20mmol/L。在本發(fā)明的輸液制劑中，第一和第二室輸液的混合物優(yōu)選具有I 20mmol的磷濃度,且更優(yōu)選5 10mmol /I, η鋅源的實例包括硫酸鋅、氯化鋅等。鋅源可以是水合物的形式。鋅在第二室輸液中的量是2.5 15μπι01/1。在本發(fā)明的輸液制劑中，第一和第二室輸液的混合物優(yōu)選具有
1.5 9 μ mol/L 的鋒濃度。氯源的實例包括氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣等。氯在第二室輸液中的量可以是，例如50 100mEq/L，且優(yōu)選40 80mEq/L。在本發(fā)明的輸液制劑中，第一和第二室輸液的混合物優(yōu)選具有25 60mEq/L的氯濃度，且更優(yōu)選30 40mEq/L。如果需要，通過使用pH調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選將第二室輸液的pH調(diào)節(jié)到6.0 7.4，且優(yōu)選6.5 7.2。能夠使用的pH調(diào)節(jié)劑的實例可以與上述用于第一室輸液的相同。具體而言，優(yōu)選使用檸檬酸，因為其能夠抑制磷酸鈣的沉淀。當(dāng)?shù)诙逸斠壕哂猩鲜龇秶鷥?nèi)的PH時，易于經(jīng)歷化學(xué)變化的氨基酸例如L-半胱氨酸和L-谷氨酸能夠被穩(wěn)定。此外，第二室輸液與第一室輸液的混合物的PH可以保持在如下所述的最佳范圍內(nèi)。作為第二室輸液的溶劑,通常可以使用注射用蒸餾水。在本發(fā)明的輸液制劑中，第二室輸液具有約2.5 3.5的相對滲透壓。如果需要，本發(fā)明的輸液制劑可以含有穩(wěn)定劑。能夠引入本發(fā)明的輸液制劑中的穩(wěn)定劑的實例包括亞硫酸鹽例如亞硫酸氫鈉。為避免包含在第一室輸液中的維生素BI的分解，在第二室輸液中引入亞硫酸鹽。亞硫酸鹽在第二室輸液中的量可以是例如20 50mg/Lo除維生素BI外，還可以將多種其它類型的維生素添加到本發(fā)明的輸液制劑中。可以將多種類型的維生素穩(wěn)定地添加到兩室容器中的輸液制劑中，而無需將輸液制劑放置在三或四室容器中。這是本發(fā)明輸液制劑的一個特征。維生素分類成水溶性維生素和脂溶性維生素。在本發(fā)明的輸液維生素中，將脂溶性維生素添加到第一室輸液中。此外，可以將水溶性維生素添加到第一或第二室輸液中。然而，如上所述，將維生素BI添加到第一室輸液中。添加到本發(fā)明輸液制劑中的水溶性維生素的實例包括B復(fù)合維生素和維生素C。除維生素BI (硫胺)外，B復(fù)合維生素的實例包括維生素B2 (核黃素)、維生素B3 (煙酸)、維生素B5 (泛酸)、維生素B6、維生素B7 (生物素)、維生素B9 (葉酸)和維生素B12 (氰鈷胺)。此外,脂溶性維生素的實例包括維生素A、維生素D (具體是膽鈣化醇)、維生素E、和維生素K0當(dāng)添加維生素C (抗壞血酸)時，可以將其添加到第一或第二室輸液中或同時添加到第一和第二室輸液中。然而，優(yōu)選將其添加到第二室輸液中。當(dāng)將維生素C添加到第二室輸液中時，維生素C在第二室輸液中的量是，例如50 500mg/L，且優(yōu)選100 400mg/L。此外，在本發(fā)明的輸液制劑中，第一和第二室輸液的混合物的維生素C的濃度優(yōu)選設(shè)定為滿足以下范圍:通常25 250mg/L，優(yōu)選50 200mg/L，且更優(yōu)選40 100mg/L。作為維生素B2，可以使用核黃素、核黃素磷酸鈉、黃素單核苷酸等。當(dāng)添加維生素B2時，其可以添加到第一或第二室輸液中或同時添加到第一和第二室輸液中。然而，維生素B2和葉酸優(yōu)選放置在不同室中，以防止由維生素B2與葉酸之間的反應(yīng)引起的葉酸的不穩(wěn)定。例如，當(dāng)將葉酸添加到第一室輸液中時，優(yōu)選將維生素B2添加到第二室輸液中。當(dāng)維生素B2添加到第二室輸液中時，就核黃素而言，維生素B2在第二室輸液中的量，例如，通常為2.5 15mg/L,且優(yōu)選為4 8mg/L。此外,在本發(fā)明的輸液制劑中，就核黃素而言,第一和第二室輸液的混合物中維生素B2的濃度優(yōu)選設(shè)定為滿足以下范圍:通常0.5 IOmg/L,且優(yōu)選0.5 3mg/L。作為維生素B6，可以使用吡哆醇、吡哆醇的鹽例如吡哆醇鹽酸鹽等。當(dāng)添加維生素B6時，其可以添加到第一或第二室輸液中或同時添加到第一和第二室輸液中。然而，當(dāng)與維生素B2共存時，維生素B6變得對光很不穩(wěn)定。因此，優(yōu)選將維生素B6添加到未添加維生素B2的輸液中。當(dāng)維生素B6添加到第一室輸液中時，就吡哆醇而言，維生素B6在第一室輸液中的量是，例如，通常2 10mg/L，且優(yōu)選2.5 5mg/L。此外，在本發(fā)明的輸液制劑中，就吡哆醇而言，第一和第二室輸液的混合物中維生素B6的濃度優(yōu)選設(shè)定為滿足以下范圍:通常1 10mg/L,且優(yōu)選1.5 3.5mg/L。當(dāng)添加葉酸時，其可以添加到第一或第二室輸液中或同時添加到第一和第二室輸液中；然而，優(yōu)選將其添加到第一室輸液中。當(dāng)將葉酸添加到第一室輸液中時，葉酸在第一室輸液中的量，例如，通常為0.1 0.8mg/L，且優(yōu)選0.2 0.5mg/L。此外，在本發(fā)明的輸液制劑中，第一和第二室輸液的混合物中葉酸的濃度優(yōu)選設(shè)定為滿足以下范圍:通常0.1
0.7mg/L,且優(yōu)選 0.2 0.4mg/L。作為維生素B12，可以使用氰鈷胺、醋酸羥鈷胺、甲鈷胺等。當(dāng)添加維生素B12時，其可以添加到第一或第二室輸液中或同時添加到第一和第二室輸液中；然而，優(yōu)選將其添加到第一室輸液中。當(dāng)維生素B12添加到第一室輸液中時，維生素B12在第一室輸液中的量是，例如，2 10μ g/L，且優(yōu)選2.5 5μ g/L。此外，在本發(fā)明的輸液制劑中，第一和第二室輸液的混合物中維生素B12的濃度優(yōu)選設(shè)定為滿足以下范圍:通常0.5 10mg/L，且優(yōu)選 0.5 3mg/L。作為煙酸，可優(yōu)選使用煙酰胺。當(dāng)添加煙酸時，其可以添加到第一或第二室輸液中或同時添加到第一和第二室輸液中；然而，優(yōu)選將其添加到第二室輸液中。當(dāng)煙酸添加到第二室輸液中時，煙酸在第二室輸液中的量是，例如，10 100mg/L，且優(yōu)選20 50mg/L。此夕卜，在本發(fā)明的輸液制劑中，第一和第二室輸液的混合物中煙酸的濃度優(yōu)選設(shè)定為滿足以下范圍:通常5 50mg/L,且優(yōu)選5 20mg/L。作為泛酸，可優(yōu)選使用泛醇。當(dāng)添加泛酸時，其可以添加到第一或第二室輸液中或同時添加到第一和第二室輸液中；然而，優(yōu)選將其添加到第二室輸液中。當(dāng)泛酸添加到第二室輸液中時，在泛醇的情況下，泛酸在第二室輸液中的量是，例如，5 30mg/L，且優(yōu)選10 20mg/Lo此外,在本發(fā)明的輸液制劑中，第一和第二室輸液的混合物中泛醇的濃度優(yōu)選設(shè)定為滿足以下范圍:通常2.5 15mg/L,且優(yōu)選5 10mg/L。當(dāng)添加生物素時，其可以添加到第一或第二室輸液中或同時添加到第一和第二室輸液中；然而，優(yōu)選將其添加到第二室輸液中。當(dāng)生物素添加到第二室輸液中時，生物素在第二室輸液中的量是，例如，10 IOOy g/L，且優(yōu)選20 80μ g/L。此外，在本發(fā)明的輸液制劑中，第一和第二室輸液的混合物中生物素的濃度優(yōu)選設(shè)定為滿足以下范圍:通常I 50 μ g/L，且優(yōu)選 10 40 μ g/L。作為維生素A，可優(yōu)選使用視黃醇棕櫚酸酯。此外，還可以使用通過將視黃醇棕櫚酸酯溶于油而形成的維生素A油。維生素A是脂溶性的，并添加到第一室輸液中。維生素A在第一室輸液中的量是，例如，I, 000 5，000IU/L,且優(yōu)選2，000 4，000IU/L。此外，在本發(fā)明的輸液制劑中，第一和第二室輸液的混合物中維生素A的濃度優(yōu)選設(shè)定為滿足以下范圍:通常500 2，500IU/L，且優(yōu)選1,000 2，000IU/L。IU表示國際單位。其也稱為維生素A單位。作為維生素D，可優(yōu)選使用膽鈣化醇(維生素D3)。維生素D是脂溶性的，并添加到第一室輸液中。維生素D在第一室輸液中的量是，例如，2 10 μ g/L,且優(yōu)選2.5 5 μ g/L。此外，在本發(fā)明的輸液·制劑中，第一和第二室輸液的混合物中維生素D的濃度優(yōu)選設(shè)定為滿足以下范圍:通常0.5 10 μ g/L,且優(yōu)選0.5 3μ g/L。作為維生素E，優(yōu)選使用生育酚醋酸鹽。維生素E是脂溶性的，并添加到第一室輸液中。維生素E在第一室輸液中的量是，例如，2 50mg/L，且優(yōu)選5 20mg/L。此外，在本發(fā)明的輸液制劑中，第一和第二室輸液的混合物中維生素E的濃度優(yōu)選設(shè)定為滿足以下范圍:通常I 25mg/L,且優(yōu)選2.5 10mg/L。作為維生素K，可優(yōu)選使用植物甲萘醌(維生素Kl )。維生素K是脂溶性的，并添加到第一室輸液中。維生素K在第一室輸液中的量是，例如，50 2，500 μ g/L,且優(yōu)選80 2，000 μ g/L。此外，在本發(fā)明的輸液制劑中，第一和第二室輸液的混合物中維生素K的濃度優(yōu)選設(shè)定為滿足以下范圍:通常20 l，200yg/L，且優(yōu)選30 1,000 μ g/L。第一和第二室輸液組成的優(yōu)選實例顯示如下。第一室輸液純化的大豆油:10 50g/L葡萄糖:70 150g/L氯化硫胺鹽酸鹽:3 10mg/L吡哆醇鹽酸鹽:3 7mg/L氰鈷胺:2.5 5μ g/L
葉酸:0.2 0.5mg/L維生素A 油:2，000 4，000IU/L膽鈣化醇:2.5 5 μ g/L生育酚醋酸鹽:5 20mg/L植物甲萘醌:80 2，000 μ g/L第二室輸液L-亮氨酸:5 15g/LL-異亮氨酸:3 9g/LL-纈氨酸:3 9g/LL-賴氨酸鹽酸 鹽:3.5 15g/LL-蘇氨酸:1.2 6g/LL-色氨酸:0.3 3g/LL-甲硫氨酸:0.6 4.8g/L乙酰半胱氨酸:0.13 2.4g/LL-苯丙氨酸:1.8 9g/LL-酪氨酸:0.06 1.2g/LL-精氨酸:3 12g/LL-組氨酸:1.2 6g/LL-丙氨酸:3 9g/LL-脯氨酸:1.2 6g/LL-絲氨酸:0.6 4.2g/L甘氨酸:1.2 6g/LL-天冬氨酸:0.12 1.8g/LL-谷氨酸:0.12 1.8g/L鈉:40 80mEq/L鉀:25 40mEq/L鈣:6 12mEq/L鎂:5 15mEq/L氯:40 80mEq/L憐:0 20mmoL/L鋅:2.5 15 μ mol/L核黃素磷酸鈉:5 10mg/L抗壞血酸:0.I 0.4g/L生物素:20 80 μ g/L煙酰胺:20 50mg/L泛醇:9 19mg/L第一和第二室輸液均可以通過已知的制備輸液的方法來制備。例如，可以通過將上述各個輸液組分溶解在注射用蒸餾水中來制備第一和第二室輸液。脂溶性組分優(yōu)選例如在如上所述乳化之后使用。
第一和第二室輸液的混合物通過在使用時混合第一室輸液和第二室輸液,使用本發(fā)明的輸液制劑。為通過抑制血管疼痛和靜脈炎的發(fā)生來改善安全性，需要第一和第二室輸液的混合物具有6 7.4且優(yōu)選6.5 7.0的pH、I 10的滴定酸度、以及2 3的相對滲透壓。此外，在本發(fā)明的輸液制劑中，根據(jù)第一和第二室輸液的上述量等適當(dāng)確定第一室輸液與第二室輸液之間的體積比。從所包含的各組分的穩(wěn)定性和各個室中的滲透壓設(shè)定的角度出發(fā)，體積比(第一室輸液:第二室輸液)是，例如，3:2 3:5。此外，混合物的熱值優(yōu)選為450 750kcal/L，更優(yōu)選500 650kcal/L。在該熱值中，脂肪的百分比優(yōu)選為40%或更低，且更優(yōu)選為20 40%。此外，在該熱值中，糖、脂肪、和氨基酸的百分比優(yōu)選如下:40 60%的糖、20 40%的脂肪、以及10 30%的氨基酸；且更優(yōu)選地，45 55%的糖、25 35%的脂肪、以及15 25%的氨基酸。可以通過使含量(g)乘以4 (對于糖)、乘以9 (對于脂肪)、和乘以4 (對于氨基酸)來確定各個組分的近似熱值。具體而言，糖的熱值是約4kcal/g，脂肪的熱值是約9kcal/g，且氨基酸的熱值是約4kcal/g。可以基于該信息確定近似熱值。上述混合物的熱值基于由上式計算的值。混合物中各個組分的組成的優(yōu)選實例顯示如下。表I
權(quán)利要求
1.一種輸液制劑，包括由能夠連通地打開的分隔物隔開的兩個室，其中 第一室含有包括糖和脂肪乳劑的第一室輸液； 第二室含有包括氨基酸和電解質(zhì)的第二室輸液； 所述第一室輸液基本上無鉀，且具有2. O 3. O的相對滲透壓； 所述第二室輸液具有40mEq/L或更低的鉀濃度以及2. 5 3. 5的相對滲透壓； 并且在連通地打開所述分隔物時測量到，所述第一室輸液和所述第二室輸液的混合物具有16mEq/L或更大的鉀濃度。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的輸液制劑，其中所述第一室輸液具有4.5 6. 5的pH，且所述第二室輸液具有6. O 7. 4的pH。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的輸液制劑，其中所述第一室輸液與所述第二室輸液的體積比是3:2 3:5。
4.根據(jù)權(quán)利要求I 3中任一項所述的輸液制劑，其中所述第一室還含有維生素BI。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的輸液制劑,其中所述第一室輸液還含有維生素A、維生素B6、維生素B12、維生素D、維生素E和維生素K，且所述第二室輸液還含有維生素C和維生素B2。
全文摘要
本發(fā)明解決提供輸液制劑的問題，其中在儲存過程中不發(fā)生因氨基酸與還原糖引起的美拉德反應(yīng)；脂肪乳劑中的脂肪滴的大小在儲存過程中不增加；即使在僅施用一種輸液時，也幾乎沒有患者患上高鉀血癥或經(jīng)歷血管疼痛或靜脈炎的危險；并且盡管是兩室容器制劑，也可以穩(wěn)定地混合多種維生素。本發(fā)明提供一種輸液制劑，其具有由能夠打開的分隔物隔開的兩個室，其中第一室中容納有含有糖和脂肪乳劑的第一室輸液；第二室中容納有含有氨基酸和電解質(zhì)的第二室輸液；第一室輸液基本上不含鉀，且具有2.0～3.0的滲透壓比率；對于第二室輸液，鉀濃度為40mEq/L或更低且滲透壓比率為2.5～3.5；且在打開分隔物時，第一室輸液和第二室輸液的混合物的鉀濃度為16mEq/L或更大。
文檔編號A61K31/198GK103237541SQ20118005695
公開日2013年8月7日 申請日期2011年11月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月29日
發(fā)明者谷晴仁, 三本靖洋 申請人:株式會社大塚制藥工場