專利名稱：制霉菌素pH敏感型陰道用原位凝膠的制備與應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及制霉菌素的一種陰道用藥物的新劑型，其在非生理狀態在為溶液，生理狀態相轉變為凝膠。確切地說它是pH敏感型陰道用原位凝膠的制備方法及臨床適應癥。該制劑大大延長了藥物在陰道滯留時間，提高了療效，有較好的應用前景。
背景技術：
陰道炎(Bacterial vaginosis, BV)是指一類在細菌學上表現為生殖道正常菌群(產后氧化氫乳桿菌)數量減少和厭氧菌群數量增加的綜合征。是廣大婦女的常見病、多發病，占外陰陰道感染的30% 50%，目前特別在已婚婦女中普遍存在，它的主要發病原因一是滴蟲感染；二是白色念珠菌感染。BV的危害主要體現在使上行感染增加，盆腔內生殖器官感染率隨之上升，并引起異位妊娠及不孕癥。臨床上表現有白帶增多并散發異位等。無論是否有臨床癥狀，均可導 致早產、胎膜早破、絨毛膜羊膜炎、產褥期感染、低體重新生兒、子宮頸癌和宮頸表皮不典型增生等且可增加艾滋病的易感性等多種并發癥。BV嚴重影響廣大婦女的生活質量與工作效率，預防與有效治療各種細菌性陰道炎已成為廣大臨床醫生和婦女最關心的問題之一。BV常用的診斷標準有Amsel標準和Nugent標準[34]: (I)Amsel標準。Amsel標準是診斷BV的金標準。患者出現下列4項臨床特征中至少3項可診斷為BV:①陰道有勻質、稀薄、白色分泌物；②陰道pH值>4.5 ;③胺試驗陽性；④線索細胞陽性。正常人陰道pH在4.0-4.7的范圍內，平均溫度約為37°C-37.8°C。當陰道內pH>
4.5，此為細菌性陰道炎的診斷標準之一。制霉菌素(Nystatin)屬多烯類抗真菌藥，具有廣譜抗真菌作用，對念珠菌最敏感，對隱球菌和滴蟲也有抑制作用。因此臨床上主要用于滴蟲性陰道炎和白色念珠菌陰道炎，為治療陰道炎的主要藥物之一。口服后不易吸收，給常用口服量后血藥濃度極低，對全身真菌感染無治療作用，故不宜作注射用[4]。臨床上僅限局部應用且療效不夠理想。制霉菌素因其有引濕性，性質不穩定，極微溶于水，略溶于乙醇、甲醇，較易溶于脂類基質，影響了的廣泛使用。因此，開發一種制霉菌素新制劑迫在眉睫，將其廣泛引用于陰道局部給藥系統，提高患者順應性，將具有重要的意義。目前在市場上制霉菌素的劑型有片劑、泡騰劑、栓劑，以片劑臨床使用較多，但因其難于溶解，片劑塞入陰道后制霉菌素難以溶出，片劑常常整片排出體外，難于發揮作用。泡騰片也因泡騰不完全，使藥物不能與陰道壁充分接觸，影響其療效發揮。栓劑因使用時的油膩感和異物感令人煩惱，所以臨床應用受到限制，張明紅(張明紅.制霉菌素陰道凝膠及其制備方法[ZC].貴州海泰藥業技術有限公司，2005，7.)申請了制霉菌素陰道凝膠劑(寧美英，何湘，顧忠偉.陰道內給藥凝膠制劑的研究進展.Foreign Medical SciencesSection on Pharmacy, 2005, 32 (5):346 349.)的專利,藥物可粘附在陰道黏膜上,從凝膠緩慢地擴散到黏膜。但是這種直接以半固體形式給藥，給藥劑量不易控制，給藥于陰道深部，患者順應性差。陰道用原位凝膠(張翠霞，張文濤，王東凱，等.新型的藥物傳遞系統-原位凝膠的研究進展[J].中國醫院藥學雜志，2006，26 (4):459.)有如下特點:①具有獨特的親水性三維網絡結構及良好的組織相容性；②獨特的溶液-凝膠轉變性質使其兼有制備簡單、使用方便、與普通制劑相比，能長時間接觸陰道黏膜，而且接觸面積較大，使用方便，與用藥部位特別是黏膜組織親和力強、滯留時間長等優點，延長了藥物的釋放時間③克服生物利用度低的缺點及陰道用凝膠劑劑量不易控制的缺點。目前還沒有原位凝膠的制劑上市。pH敏感型原位凝膠，因體內外環境(pH值)的不同而發生相轉變。該體系在體外通常呈低黏性液體，給藥后聚合物的分散狀態或構象發生變化，成為半固體的凝膠狀態[2]。原位凝膠易于生產，使用后在體內黏度及粘附力也急劇上升，滯留時間長，并可控制約物的釋放。制霉菌素磷酸酯原位凝膠在體外是一種液體，進入陰道后，正常人陰道PH在4.0-4.7的范圍內，平均溫度約為37°C 37，8°C。當pH >4.5，就可以診斷為陰道炎。由于患陰道炎的PH值的不同，液體轉變成半固體狀，達到緩控釋的作用。高分子材料泊洛沙姆是聚氧乙烯(PEO)和聚氧丙烯(PPO)組成的ABA型嵌段共聚物。在溶液中生成以疏水性PPO嵌段為內核，包裹著親水性PEO外殼的球狀膠束，其膠凝機理被認為是隨著溫度升高膠束間相互纏結和堆砌的結果。濃度越高，聚合物所占溶液的體積分數就越大，膠束數量及相互間接觸和纏結的幾率均增大，因而相轉變溫度呈現濃度依賴性，且低于某一濃度則不再形成凝膠。卡波姆屬丙烯酸類聚合物，它含大量羧基(約56% 68% )，當pH值小于4時，羧基幾乎不解離，聚合物在 水中分散并溶脹，但不溶解，表現出很低的黏性。無機堿或有機堿可使羧基解離，負電荷間的排斥作用導致分子鏈膨脹、伸展，低濃度的卡波姆形成澄明溶液，在濃度較大時，分子鏈相互纏結而成具有一定強度和彈性的半透明狀凝膠。PH值為6 12時，卡波姆形成的凝膠黏度最大。所以，合并使用HPMC，減少卡波姆的用量。

發明內容
本發明的目的是提供具有適應相轉變pH敏感陰道用原位凝膠，篩選合適的pH敏感型陰道用原位凝膠的基質，考察影響其膠凝的機制，從而篩選最優處方，制備制霉菌素PH敏感型陰道用原位凝膠。使用星點設計-效應而法得到制霉菌素PH敏感陰道用原位凝膠的優化處方及制備工藝。本發明PH敏感陰道用原位凝膠是通過如下方案實現的:將藥物或載有藥物的微粒或環糊精包合物溶于少量蒸餾水中，再稱取適量的卡波姆980和HPMC在冰浴和攪拌條件下加入到上述溶液中，低溫冷藏保存至澄清均一溶液，加入適量防腐劑。1.Carbopol 基質的選擇目前制備凝膠劑的基質材料的種類有很多種，如纖維素類，聚丙烯酸類，聚乙烯醇(PVA)等等。其中，聚丙烯酸類以卡波姆(Carbopol)為代表，其制得的凝膠基質具有水溶性基質的特點，對皮膚及黏膜無刺激性。其中Carbopol 980較其他型號的Carbopol更適合做凝膠劑，所以決定選用Carbopol 980作為pH敏感凝膠的主要基質材料。為了增強Carbopol 980 的膠凝強度，選用 HPMC(K4M)與 Carbopol 980 配伍。2.Carbopol 用量的篩選理想的pH敏感陰道用凝膠給藥系統在非生理條件下(pH4.0，T25°C )粘度小，可以自由流動，能滿足其陰道的可注入性；而在生理條件下(PH4.5，T37.5°C )在陰道內發生相轉變形成強度較大的凝膠，延緩藥物釋放。因此以溶液流動性、膠凝強度為評價指標進行Carbopol和HPMC用量的篩選。根據預實驗結果,配制濃度為0.2% 1.2% (w/v)的一系列Carbopol溶液。將上述溶液用1.0moI/L NaHCO3溶液分別調pH值至pH4.0±0.05、pH4.5±0.05，肉眼觀察溶液的流動性和膠凝能力。非生理條件下流動性好用“ I”表示，不好用“0”表示，生理條件下膠凝能力好用“ I”表示，不好用“0”表示，用以選擇Carbopol的用量。表I不同濃度Carbopol水溶液的流動性和膠凝能力(n = 3)
權利要求
1.制霉菌素PH敏感型陰道用原位凝膠其特征在于:該原位凝膠在非生理條件下為液態，給藥后在pH > 4.5發生相轉變成凝膠。
2.權利要求1所述的制霉菌素PH敏感型陰道用原位凝膠，其特征在于:卡波姆980占凝膠總量的0.2-0.6%，該制劑在非生理條件流動性好，在生理條件pH > 4.5時膠凝。
3.權利要求1所述的制霉菌素pH敏感型陰道用原位凝膠，其特征在于:處方中卡波姆980占凝膠總量0.4%，同時含泊洛沙姆F127占凝膠總量0.5% -3.0%，該制劑在非生理條件時的粘度< IlOOmpa.S，在生理條件pH > 4.5時的粘度> 2500mpa.S。
4.權利要求1所述的制霉菌素pH敏感型陰道用原位凝膠，其特征在于:處方中卡波姆980占凝膠總量0.4%，同時含泊洛沙姆F127占凝膠總量0.5%，該制劑在非生理條件時的粘度< IlOOmpa.s,在生理條件pH > 4.5時的粘度> 2500mpa.S。
5.根據權利要求1所述的制霉菌素PH敏感型陰道用原位凝膠，其特征在于:含藥物占凝膠總量0.5% _3%，卡波姆980占凝膠總量0.2% -0.6%和泊洛沙姆F127占凝膠總量0.5% -3.0%。
6.根據權利要求1所述的制霉菌素PH敏感型陰道用原位凝膠，其特征在于:含制霉菌素占凝膠總量0.5% _3%，卡波姆980占凝膠總量0.4%和泊洛沙姆F127占凝膠總量0.5%。
7.根據權利要求1所述的制霉菌素PH敏感型陰道用原位凝膠制備方法，其特征在于:含制霉菌素占凝膠總量2%，含卡波姆980占凝 膠總量0.2% -0.6%和泊洛沙姆F127占凝膠總量 0.5% -3.0%。
全文摘要
本發明涉及醫藥技術領域，是制霉菌素的一種新劑型，即制霉菌素pH敏感型原位凝膠的制備與應用。其特征在于該制劑在非生理狀態在為溶液，生理狀態相轉變為凝膠的制備與應用。其中制霉菌素pH敏感原位凝膠是通過采用卡波姆980和泊洛沙姆F127適當配比制成的。該制劑在非生理條件時的粘度＜1100mpa.s，在生理條件pH＞4.5時的粘度＞2500mpa.s。該制劑延長了制霉菌素在陰道的滯留時間，提高了療效，有著很好的應用前景。
文檔編號A61P31/02GK103211752SQ20121002549
公開日2013年7月24日 申請日期2012年1月20日 優先權日2012年1月20日
發明者胡容峰, 胡曉, 葉蕾 申請人:胡容峰