3-n-異吲哚啉-1-酮在制備預防和治療腦梗塞的藥物中的應用的制作方法
【專利摘要】本發明涉及了如通式I所示的化合物3-n-異吲哚啉-1-酮在制備預防與治療腦梗塞的藥物方面的用途。由于該化合物為固態晶體結構，相比于其類似藥物丁基苯酞的油狀液體形態，在制劑方面有更大自由性，為臨床用藥提供了更多選擇，降低了用藥成本。
【專利說明】3-n-異吲哚啉-1-酮在制備預防和治療腦梗塞的藥物中的

應用
【技術領域】:[0001]本發明屬于化合物醫藥領域,具體涉及3-n-異η引哚啉-1-酮和含有3-n-異H引哚啉-1-酮的藥用組合物在制備預防和治療腦梗塞的藥物中的應用。
【背景技術】:
[0002]腦梗塞(cerebralinfarction, Cl),又稱為缺血性腦卒中，(cerebral ischemicstroke，CIS)，是指局部腦組織因血液循環障礙，缺血、缺氧導致軟化壞死。腦梗塞主要是由于供應腦部血液的動脈出現粥樣硬化和血栓形成，使官腔狹窄甚至閉塞，導致局灶性急性腦供血不足而發病；也有因異常物體(固體、液體、氣體)沿血液循環進入腦動脈或供應腦血液循環的頸部動脈，造成血流阻斷或血流量驟減而產生相應支配區域腦組織軟化壞死。
[0003]腦梗塞是危害人類生命健康的三大殺手之一，緊隨心臟病和癌癥之后。腦梗塞患者的致殘率極高，為75%，給對病人帶來了極大的痛苦的同時也對家庭而言則帶來了沉重的經濟負擔。因此，尋求理想的腦梗塞治療藥物是醫藥領域里的熱點之一。
[0004]目前，對于急性缺血性腦梗塞，公認的最有效治療為溶栓治療。最常用的制劑為組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)，但其治療時有較高的顱內出血概率，而且價格昂貴。很多其他腦保護劑的臨床療效不夠理想，而且有較嚴重的副作用。
[0005]上世紀九十年以來，著名神經藥理學家馮亦璞經過不懈努力，研究出治療急性缺血性腦梗塞的一類創新藥丁基苯酞，商品名為恩必普。恩必普也成為繼青蒿素、雙環醇之后中國第三個擁有自主知識產權的化學藥物。藥效學和藥理作用機制研究發現，丁基苯酞是一個既能改善腦血流，又具有阻斷腦缺血多個病理環節的腦保護藥。它源于天然植物，最早是在南方水芹菜籽的提取物中發現，后經人工化學合成。經過多期臨床試驗，有較好療效，且安全性高、使用方便、不良反應低。
[0006]丁基苯酞為多靶點抗腦缺血藥物，其作用機制有如下幾個方面:1改善線粒體功能，提高腦血管內皮NO和PGI2的水平，抑制谷氨酸釋放。2改善局部腦血流量和腦微循環及腦缺血能量代謝耗竭，減輕由腦缺血引起的腦水腫癥狀。3降低細胞內花生四烯酸含量和鈣濃度，抑制氧自由基和提高抗氧化酶的活性，。4抗血栓形成和抗血小板的聚集，改善腦缺血記憶障礙，改善神經功能缺失，減小腦梗死面積。中國專利CN1257706A公開了丁基苯酞在制備抗血栓形成及抗血小板聚集藥物中的應用；中國專利CN102008464A公開了左旋丁基苯酞在制備預防和治療腦梗塞的藥物中的應用。
[0007]雖然丁苯酞在治療缺血性腦卒中上有明顯效果，但是由于其性狀為油狀液體，不溶于水，因此只能制成液體制劑溶于油中，對其制劑類型有非常大的限制。
[0008]本發明合成出一種與丁基苯酞結構類似的化合物3-n-異吲哚啉-1-酮，用-NH-替換其中的-0-，但不改變其雙環結構，得到白色結晶狀固體，有利于制劑要求。由于該化合物與丁基苯酞的結構與分子量都十分相近，因此推測其與丁基苯酞有類似的藥物作用。而通過藥效學研究事實也表明，3-n-異吲哚啉-1-酮在治療局部腦缺血引起的腦梗死有明顯作用，與丁基苯酞的治療效果沒有明顯統計學差異。因此，本發明的化合物
3-n-異吲哚啉-1-酮保留了丁苯酞對腦缺血的治療作用，同時也解決了丁苯酞制劑方面的缺陷，對臨床治療腦缺血引起的疾病有重要意義。

【發明內容】
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[0009]為克服現有技術中對丁基苯酞應用的研究的不足，本發明提供了一種涉及如通式I所示化合物3-n-異吲哚啉-1-酮在制備預防或治療腦梗塞上的應用，并通過藥效學實驗證明其在預防或者治療腦缺血方面與丁基苯酞無統計學差異。同時由于其具有晶型固體結構，在制劑方面有廣大的選擇空間，解決了丁基苯酞在制劑方面的限制，對工業化生產和降低用藥成本具有非常重大的意義。
[0010]本發明上述目的通過以下技術方案予以實現:
[0011]
【權利要求】
1.一種如通式I所示的3-n-異吲哚-1-酮在制備預防或治療腦梗塞的藥物的應用。
2.根據權利要求1所述的化合物，其特征是:3-n-異吲哚-1-酮為(±)-3-n-異吲哚-1-酮、(+)-3-n-異吲哚-1-酮或(_)-3-n-異吲哚-1-酮。
3.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述的腦梗塞是局部缺血導致的。
4.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，該化合物的有效治療劑量為:0.1-1OOmg/kg/ 天。
5.一種藥用組合物，其特征在于，包含有效治療量的如通式I所示3-n-異吲哚-1-酮及藥用載體或賦形劑。
6.根據權利要求5所述的藥用組合物，其特征在于，所述的藥用組合包括片劑、膠囊劑、注射劑、顆粒劑、丸劑、散劑、緩釋制劑、控釋制劑及各種微粒給藥系統。
7.根據權利要求5所述的藥用組合物，其特征在于，所述的藥用組合物用于制備預防或治療由局部腦缺血導致的 腦梗塞的藥物中的應用。
【文檔編號】A61K31/4035GK103655555SQ201210341648
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年9月14日 優先權日:2012年9月14日
【發明者】趙春順, 徐文愷 申請人:中山大學, 趙春順