專利名稱：頭孢曲松鈉舒巴坦鈉的藥物組合物脂質體的制備方法
技術領域：
本發明涉及到有關頭孢曲松鈉舒巴坦鈉藥物組合物脂質體的制備方法，屬于藥物制劑領域。
背景技術：
頭孢曲松鈉為第三代頭孢菌素類抗生素，對腸桿菌科細菌有強大活性。對大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、產氣腸桿菌、氟勞地枸櫞酸桿菌、吲哚陽性變形桿菌、普魯威登菌屬和沙雷菌屬的MIC90介于O. 12 O. 25mg/L之間。陰溝腸桿菌、不動桿菌屬和銅綠假單胞菌對該藥的敏感性差。對流感嗜血桿菌、淋病奈瑟菌和腦膜炎奈瑟菌有較強抗菌作用，對溶血性鏈球菌和肺炎球菌亦有良好作用。對金黃色葡萄球菌的MIC為2 4mg/L。耐甲氧西林葡萄球菌和腸球菌對該藥耐藥。多數脆弱擬桿菌對該藥耐藥。臨床主要用于敏感菌感染的腦膜炎、肺炎、皮膚軟組織感染、腹膜炎、泌尿系統感染、淋病、肝膽感染、外科創傷，敗血癥及生殖器感染等。現已作為治療淋病的第一線藥物。本品一般為注射類制劑，肌內注射該藥O. 5g和Ig,血藥峰濃度(Cmax)約于2小時后達到，分別為43mg/L和80mg/L。肌內注射O. 5g后24小時的血藥濃度為6. O mg/L，血消除半衰期(tl/2b)為7. I小時。I分鐘內靜注
O.5g，即刻血藥峰濃度(Cmax)為150. 9mg/L, 24小時后的血藥濃度為9. 9mg/L，血消除半衰期(tl/2b)為7.87小時。30分鐘內靜滴該藥lg，滴注結束時的即刻血藥峰濃度(Cmax)為150. 7mg/L, 24小時的血藥濃度為9. 3mg/L。給化膿性腦膜炎病人每日肌內注射15 20mg/kg后，6小時的腦脊液濃度平均為5. 16mg/L, 12小時的濃度為2. 3mg/L。靜脈滴注該藥Ig后5小時和14小時膽汁中濃度分別為1600 mg/L和13. 5 mg/L。蛋白結合率為95%。頭孢曲松在人體內不被代謝，約40%的藥物以原形自膽道和腸道排出，60%自尿中排出。本品已收載于中國藥典，國內生產頭孢曲松鈉原料及注射用制劑廠家很多，常用制劑規格有O. 25g、
O.5g、lg、2g 和 4g。舒巴坦鈉為β -內酰胺酶抑制劑，對β -內酰胺酶有抑制作用，可使青霉素類及頭孢菌素類藥物免遭酶的破壞，大大加強了抗菌活力。對葡萄球菌、卡他球菌、奈瑟淋球菌、大腸桿菌、克雷白桿菌、嗜血桿菌及擬桿菌等的抗菌活性顯著增強。舒巴坦鈉口服后吸收差。肌內注射O. 5和I. Og,半小時后平均血藥峰濃度分別為13和28 μ g/mL。30分鐘靜脈滴注舒巴坦鈉O. 5和I. 0g，血藥峰濃度分別為20和43 μ g/mL。半衰期為I小時。同時給予氨芐西林，舒巴坦血清濃度變化不大。藥物吸收后分布廣泛，可滲入女性生殖器官、腸粘膜、腹腔液、組織間液等中，舒巴坦也可透過胎盤屏障，乳汁中亦可檢出舒巴坦。細菌性腦膜炎患者靜脈給舒巴坦鈉Ig和氨芐西林O. 8-2g，I 4小時后腦脊液中舒巴坦為O. 5-12 μ g/mL。本品主要經腎隨尿液排出。注射給藥后6小時，約70%的藥物以原形經尿液排出，24小時尿中排出量為給藥量的85%。臨床上用于呼吸系統、泌尿系統、皮膚軟組織、骨和關節部位感染和腹部感染以及敗血癥等治療。單獨應用對淋球菌和腦膜炎球菌的周圍感染有效；舒巴坦與氨芐西林或頭孢哌酮聯合治療敏感細菌所致的呼吸道、尿路、婦產科、腹腔內、皮膚軟組織、眼耳鼻喉科和骨關節感染以及敗血癥、腦膜炎等。本品原料已被收載于中國藥典，并和頭孢哌酮鈉、氨芐西林鈉組成復方制劑，并有多種規格。頭孢曲松鈉舒巴坦鈉合并用藥已有報導，療效已得到認可。國家食品藥品監督管理局已批準注射用頭孢曲松鈉舒巴坦鈉(規格為3. Og (C18H18N8O7S3 2. Og與C8H11NO5S I. Og)國藥準字H20110015湘北威爾曼制藥股份有限公司)，并同期申請了國家專利(頭孢曲松鈉和舒巴坦鈉的藥物組合物及制備方法，申請號為201010539482. X)并以獲得授權。不管是頭孢曲松鈉單方制劑還是復方制劑，不良反應是有發生，這些不良反應可能與治療的劑量、療程有關。為解決制劑穩定性，保持平穩血藥濃度減少不良反應的發生，我們設計了頭孢曲松鈉舒巴坦鈉新型脂質體劑型
發明內容
頭孢類抗生素多則為注射劑，直接進行原料無菌分裝。根據湘北威爾曼制藥股份有限公司申報國家專利(頭孢曲松鈉和舒巴坦鈉的藥物組合物及制備方法，申請號為201010539482. X)中所述，傳統注射用頭孢曲松鈉舒巴坦鈉制劑溶解時間較長(需要30分鐘)，不僅配制麻煩，還增加了污染的風險，所以他們采取了凍干的方式解決溶解的問題。頭孢曲松鈉的穩定pH6. O 8. O,而舒巴坦鈉的穩定pH4. 5 6. 5,在pH > 6. 5舒巴坦鈉有降解的風險，而pH < 4. 5頭孢曲松鈉容易析晶，所以他們選擇了使用堿溶液調節pH在6. O 6. 5之間，所使用的堿除了常用的氫氧化鈉之外，還可能用到碳酸鈉、碳酸氫鈉等。該方法的缺點在于穩定pH范圍比較窄，生產上不易控制，生產用水pH對其配制有一定影響，且加入堿調節有可能調過，如果加酸回調必然會產氣過程，溶液pH值不易平衡；仍然有造成制劑不穩定的風險。且根據專利中描述的工藝過程，頭孢曲松鈉舒巴坦鈉復合制劑遇金屬易降解，所以實施案例都實在非金屬容器中進行配制，根據國內實際生產情況，具備非金屬配制罐及管道的生產線幾乎沒有，而本品為抗生素，用藥劑量大，如果小批量的配制必然使成本升高。且從臨床使用上看，已有很多不良反應產生，本類藥物在體內半衰期較長，使得人體各內臟器官中藥物濃度較高，產生毒性障礙。本發明主要是針對以上技術缺點，利用脂質體可以穩定藥物，降低毒性的特點進行設計，制備含有頭孢曲松鈉舒巴坦鈉的脂質體。藥物的組合形式頭孢曲松鈉舒巴坦鈉的脂質體，其中頭孢曲松鈉與舒巴坦鈉規格比例I 4:1。所述的制備脂質體所用到的磷脂為蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃磷脂、蛋黃磷脂酰甘油、蛋黃磷脂酰絲氨酸、蛋黃磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氫化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰絲氨酸、大豆磷脂酰肌醇；二油酰磷脂酰膽堿、二硬脂酸磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二肉豆蘧酰磷脂酰膽堿、二月桂酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰甘油二硬脂酸磷脂酰甘油、二棕櫚酰磷脂酰甘油、二肉豆蘧磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油等其中一種或幾種的組合，優選大豆磷脂。所述的制備脂質體所用到附加劑為膽固醇、十八胺、磷脂酸等一種或幾種的組合，優選膽固醇。所述的制備脂質體所用到的磷脂與膽固醇的比例為I 10: I。所述的制備脂質體所用到pH調節劑為磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液，優選緩沖能力較強的磷酸鹽緩沖液。
所述的制備脂質體凍干制劑所用到的支持劑為乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖苷、葡萄糖、氯化鈉等其中一種或幾種的組合。所述的脂質體制劑可以是注射液也可以是凍干制劑。所述的脂質體制備方法包括先由磷脂與膽固醇制備空白脂質體，在將頭孢曲松鈉、舒巴坦鈉分別通過被動載藥的方式制備脂質體，經過冷凍干燥得到成品；或者將頭孢曲松鈉舒巴坦鈉溶解于pH6. O 6. 5的磷酸緩沖液中，通過主動載藥的方式加入磷脂膽固醇及東干支持劑制備脂質體凍干制劑。所述的凍干制備方法包括
預凍將分裝好的藥液速凍制_65°C _45°C，保溫4 6小時；
升華抽真空，在12小時內緩慢升至_25°C -20°C，再4 8個小時內升至0°C IO0C ；
干燥過程4 8個小時內升至20°C 30°C，30度保溫3小時，即成。
具體實施例方式下面以實例來闡述本發明
案例一
權利要求
1.一種含有頭孢曲松鈉和舒巴坦鈉的藥物組合物脂質體的處方及制備方法。
2.如權利要求I中所述的藥物組合物脂質體，其特征在于頭孢曲松鈉與舒巴坦鈉規格比例I 4: I。
3.如權利要求I中所述的藥物組合物脂質體，其特征在于處方中使用的磷脂為蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃磷脂、蛋黃磷脂酰甘油、蛋黃磷脂酰絲氨酸、蛋黃磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氫化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰絲氨酸、大豆磷脂酰肌醇；二油酰磷脂酰膽堿、二硬脂酸磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二肉豆蘧酰磷脂酰膽堿、二月桂酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰甘油二硬脂酸磷脂酰甘油、二棕櫚酰磷脂酰甘油、二肉豆蘧磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油中的一種或幾種。
4.如權利要求3中所述的處方中使用的磷脂，其特征在于優選磷脂為大豆磷脂。
5.如權利要求I中所述的藥物組合物脂質體，其特征在于處方中使用的附加劑為膽固醇、十八胺、磷脂酸中的一種或幾種。
6.如權利要求5中所述的處方中使用的附加劑，其特征在于優選膽固醇。
7.如權利要求I中所述的藥物組合物脂質體，其特征在于所用到的磷脂與膽固醇的比例為I 10:1。
8.如權利要求I中所述的藥物組合物脂質體，其特征在于所用到pH調節劑為磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液。
9.如權利要求5中所述的處方中使用的pH調節劑，其特征在于優選磷酸鹽緩沖液。
10.如權利要求I中所述的藥物組合物脂質體，其特征在于所用到支持劑為乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖苷、葡萄糖、氯化鈉中的一種或幾種。
11.如權利要求I中所述的藥物組合物脂質體，其特征在于可以是注射液，也可以是凍干制劑。
12.如權利要求I中所述的藥物組合物脂質體，其特征在于脂質體制備方法包括先由磷脂與膽固醇制備空白脂質體，在將頭孢曲松鈉、舒巴坦鈉分別通過被動載藥的方式制備脂質體，經過冷凍干燥得到成品；或者將頭孢曲松鈉舒巴坦鈉溶解于PH6. 0 6. 5的磷酸緩沖液中，通過主動載藥的方式加入磷脂膽固醇及東干支持劑制備脂質體凍干制劑。
13.如權利要求11中所述的藥物組合物脂質體凍干制劑制備方法，其特征在于凍干制備方法包括預凍將分裝好的藥液速凍制_651 -451，保溫4 6小時；升華抽真空，在12小時內緩慢升至_25°C _20°C，再4 8個小時內升至0°C 10°C ;干燥過程4 8個小時內升至20°C 30°C，30度保溫3小時，即成。
全文摘要
本發明涉及頭孢曲松鈉舒巴坦鈉的藥物組合物脂質體的制備方法。利用藥物的組合形式制備脂質體，其中頭孢曲松鈉與舒巴坦鈉規格比例1～4:1；主要步驟是先由磷脂與膽固醇制備空白脂質體，再將頭孢曲松鈉、舒巴坦鈉分別通過被動載藥的方式制備脂質體，經過冷凍干燥得到成品；或者將頭孢曲松鈉舒巴坦鈉溶解于pH6.0～6.5的磷酸緩沖液中，通過主動載藥的方式加入磷脂膽固醇及凍干支持劑制備脂質體凍干制劑。
文檔編號A61K31/546GK102973568SQ201210525009
公開日2013年3月20日 申請日期2012年12月10日 優先權日2012年12月10日
發明者燕立波, 王麗, 趙暉, 程思 申請人:江蘇開元醫藥化工有限公司, 安徽賽諾醫藥化工有限公司, 南京賽諾醫藥科技有限公司