一種中藥組合物在制備治療大腸癌藥物中的應用的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種中藥組合物在制備治療大腸癌藥物中的應用，屬于中藥領域，是由黃芪、女貞子、人參、靈芝、莪術、白術、半枝蓮等原料藥制成，治療大腸癌效果好，沒有明顯副作用。
【專利說明】一種中藥組合物在制備治療大腸癌藥物中的應用

【技術領域】
[0001] 本發明屬于中藥應用領域，具體涉及中藥組合物在治療癌癥中的應用。

【背景技術】
[0002] 大腸癌(又稱結腸癌）是常見的消化道惡性腫瘤，可發生在結腸的任何部位。大腸 癌是最常見的消化系統惡性腫瘤。其發病率逐年提高，在世界范圍內居于惡性腫瘤的第三 位，在北美、西歐發病率有較高，美國結腸癌占全部癌死亡原因的第二位。在中國，居第四 位，其發病率隨年齡而增長，從40歲開始上升，60?75歲達到峰值。大腸癌具有明顯的地 理分布性，家族遺傳性因素也有所報道。臨床表現：1.排便習慣與糞便性狀改變常為最早 出現的癥狀，如便次增加，腹瀉，便秘，糞便帶粘液，膿，血；腹痛為定位不確切之隱痛或腹部 不適，脹氣等。中晚期有消瘦，貧血以及急，慢性腸梗阻；2.腹部可捫及質硬，表面不光滑， 活動度不大之腫塊(橫，乙結腸癌活動度可較大）；3.梗阻明顯者可見腸型及蠕動波。偶見 急性結腸梗阻，癌腫穿孔或癌腫破潰大出血者。
[0003] 治療手段有手術治療、化療、放療、免疫治療、中醫中藥治療。手術是目前本病主要 和首選的根治方法，但術后還是有50%的患者發生轉移和復發。且由于病灶隱匿、癥狀不明 顯等因素，一半以上患者在就診時即屬中晚期，失去了根治的機會。包括日漸興起的分子靶 向治療以及化療在內的現有的各種治療，對于中晚期大腸癌，仍缺乏明顯、確切和持久的療 效。且以高昂的經濟代價和降低患者的生活質量為代價，治療前景不容樂觀。


【發明內容】

[0004] 本發明目的是提供一種中藥組合物可以有效治療大腸癌，且沒有明顯副作用。
[0005] 本發明所述中藥均可按照《全國中藥炮制規范》或《中藥大辭典》進行炮制。本發 明藥物是由如下重量份比例的原料藥制成的： 黃芪145-250 女貞子160-250 人參50-80 靈芝50-85 莪術85-160 白術50-80 半枝蓮90-180 絞股藍200-300 茯苓60-80 雞內金25-35 蛇莓85-175 白英85-145 茵陳95-165徐長卿95-175 土鱉蟲15-20 白花蛇舌草95-145。
[0006] 超出本發明的藥物比例范圍，療效顯著降低。
[0007] 優選的，該中藥組合物由如下重量份的原料藥制成： 黃芪145 女貞子250 人參50 靈芝85 莪術85白術80 半枝蓮90 絞股藍300 茯苓60 雞內金35 蛇莓85 白英145 茵陳95徐長卿175 土鱉蟲15 白花蛇舌草145。
[0008] 或 黃芪250 女貞子160 人參80 靈芝50 莪術160 白術50 半枝蓮180 絞股藍200 茯苓80雞內金25 蛇莓175 白英85 茵陳165 徐長卿95 土鱉蟲20白花蛇舌草95。
[0009]或 黃芪200 女貞子200 人參65 靈芝65 莪術132 白術64 半枝蓮128 絞股藍256 茯苓65 雞內金30 蛇莓128 白英128 茵陳128 徐長卿128 白花蛇舌草128 土鱉蟲20。
[0010] 為實現發明目的，優選地將所述中藥組合物制成活性成分，由以下步驟制成： (1) 、按照原料藥重量比例稱取中藥材，凈選； (2) 、女貞子、人參加6-10倍量50-90%乙醇提取1-3次，每次1-4小時，合并提取液，過 濾，濾液回收乙醇至無醇味，藥渣備用； (3) 、莪術、白術、徐長卿加4-8倍量水提取揮發油，收集揮發油，另器收集，殘渣及水溶 液備用； (4) 、土鱉蟲、雞內金、茯苓粉碎成細粉； (5) 、黃芪、靈芝、白花蛇舌草、半枝蓮、絞股藍、蛇莓、白英、茵陳，與步驟（2)中所得人 參、女貞子的醇提后殘渣，及步驟（3)中所得莪術、白術、徐長卿提油后殘渣及水溶液合并， 加7-10倍量水，加熱煎煮1-3次，每次1-3小時，合并煎煮液，加入步驟（2)中所得人參、女 貞子醇提液，濃縮成清膏，干燥，粉碎，備用； 步驟（4)所得粉碎粉、步驟（3)所得揮發油與步驟（5)所得的干膏粉共同構成該中藥組 合物的活性成分。
[0011] 為實現發明目的，將該中藥組合物制成膠囊劑、片劑、散劑、口服液、丸劑、酊劑、糖 漿劑、栓劑、凝膠劑、噴霧劑或注射劑。
[0012] 其中膠囊劑的制備方法，是由以下步驟制成： (1) 、按照原料藥重量比例稱取中藥材，凈選； (2) 、人參、女貞子，加8倍量70%乙醇回流提取2次，第一次3小時，第二次2小時，合 并提取液，回收乙醇至無醇味，人參、女貞子殘渣備用； (3) 、莪術、白術、徐長卿，加6倍量水提取揮發油，提油時間不少于8小時，揮發油另器 收集，殘渣及水溶液備用； (4) 、土鱉蟲、雞內金兩味動物藥，水洗，60°C烘干，與茯苓合并，粉碎成100目粉，滅菌 后備用； (5) 、黃苗、靈芝、白花蛇舌草、半枝蓮、絞股藍、蛇莓、白英、茵陳，與步驟⑵中所得人 參、女貞子的醇提后殘渣，及步驟（3)中所得莪術、白術、徐長卿提油后殘渣及水溶液合并， 加9倍量水，加熱煎煮2次，每次2小時，合并煎煮液，加入步驟（2)中所得人參、女貞子醇 提液，濃縮成相對密度1. 20-1. 25的清膏，干燥，粉碎，備用； 將步驟（5)所得干膏粉加入適當藥學上可接受的輔料制粒； (6) 、將步驟（3)中所得揮發油噴入步驟（4)中所得茯苓、土鱉蟲、雞內金的細粉中，混 勻，與步驟（5)中所得的顆粒混勻，密閉半小時，裝膠囊即得。
[0013] 本發明藥物的其他劑型按比例稱取原料藥后，采用常規的制備方法制備，例如，范 碧亭《中藥藥劑學》（上海科學出版社1997年12月第1版)記載的制備工藝，制成藥劑學可 接受的常規劑型。
[0014] 為使上述劑型能夠實現，需在制備這些劑型時加入藥學可接受的輔料，例如：填充 劑、崩解劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、甜味劑、矯味劑、防腐劑、基質等。填充劑包括：淀粉、 預膠化淀粉、乳糖、甘露醇、甲殼素、微晶纖維素、蔗糖等；崩解劑包括：淀粉、預膠化淀粉、 微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙纖維素、交聯羧甲基纖維素 鈉等；潤滑劑包括：硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、二氧化硅等；助懸劑包括：聚乙烯 吡咯烷酮、微晶纖維素、蔗糖、瓊脂、羥丙基甲基纖維素等；粘合劑包括，淀粉漿、聚乙烯吡 咯烷酮、羥丙基甲基纖維素等；甜味劑包括：糖精鈉、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等； 矯味劑包括：甜味劑及各種香精；防腐劑包括：尼泊金類、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸及其鹽 類、苯扎溴銨、醋酸氯乙定、桉葉油等；基質包括：PEG6000，PEG4000,蟲蠟等。為使上述劑型 能夠實現中藥藥劑學，需在制備這些劑型時加入藥學可接受的其它輔料(范碧亭《中藥藥劑 學》，上海科學出版社1997年12月第1版中各劑型記載的輔料)。
[0015] 本發明配伍合理，簡單易行，為純中藥制劑，不良反應小，可供病人長期使用。
[0016] 為了驗證該中藥組合物對于大腸癌的療效，選用實施例1中的本發明藥物膠囊做 了如下實驗： 1資料與方法 I. 1 一般資料 320例病例均為2009年5月至2013年4月由上海中醫藥大學附屬曙 光醫院腫瘤科、外科門診及住院入組。入組標準：①年齡35 - 76歲；②生活質量（KPS)評 分> 60分；③經病理和/或細胞學檢查證實為III、IV期大腸癌；④至少有一個可測量病灶 (普通CT或MRI掃描> 20mm，螺旋CT掃描直徑> IOmm者）;⑤無主要器官功能障礙，無心、 肝、腎及造血系統嚴重疾病；⑥預計生存期超過3個月；⑦中醫辨證屬于氣虛瘀毒型；⑧簽 署化療志愿書；⑨試驗前一個月未行抗腫瘤治療，也未服用影響血象、免疫功能的藥物。隨 機分為治療組和對照組各160例。治療組中男性92例，女性68例；年齡35-73歲，中位年 齡60. 5歲；轉移部位：肝69例，肺43例，腹腔37例，骨36例，淋巴結26例，腦11例；單臟 器轉移116例，多臟器轉移44例；結腸癌93例，直腸癌67例；初治32例，復治128例。對 照組中男性89例，女性71例；年齡40-76歲，中位年齡62歲；轉移部位：肝62例，肺38例， 腹腔40例，骨33例，淋巴結21例，腦7例；單臟器轉移122例，多臟器轉移38例；結腸癌 97例，直腸癌63例；初治39例，復治121例。兩組一般基線資料比較，差異均無統計學意 義0° > 0· 05)。
[0017] 1. 2治療方法對照組：①采用FOLFOX化療方案：奧沙利鉬85mg/m2,加入5%的葡 萄糖500ml靜脈滴注（2h) dl +亞葉酸鈣200mg/m2+0. 9% NS250ml，靜脈滴注，dl、2+5氟 尿嘧啶400 mg/m2靜推，dl、2+5氟尿嘧啶600 mg/m2,持續泵入22小時，dl、2。奧沙利鉬用 藥前后予5%的葡萄糖IOOml靜脈沖管。14天為一周期，共治療4個周期。
[0018] 治療組：本發明藥物膠囊，口服，每次4粒，每日3次，14天為一周期，服用4個周 期。
[0019] 合并用藥：化療前均常規使用5-羥色胺受體拮抗劑、胃復安等。出現m、iv度骨髓 抑制時使用G-CSF、吉巨芬、EPO等；肝功能異常者予谷胱甘肽、利加隆保肝；并對其它II度 以上毒副反應作相應治療。無異常者不做其它治療。
[0020] 1. 3觀察方法 1. 3. 1實體瘤客觀療效評價標準按WHO實體瘤近期療效評定標準評價，評價為為完 全緩解（CR)、部分緩解（PR)、穩定（SD)、進展（PD)。以CR+PR評價有效率（RR)，以CR+PR+SD 評價臨床受益率（CBR)并作為評價近期療效的主要指標。
[0021] 1. 3. 2中醫臨床證候療效評價標準按《中藥新藥臨床研究指導原則》計治療前后 積分進行評價。顯著改善：治療后分值比治療前分值下降>70% ;部分改善：治療后分值比治 療前計分值下降30%-70% ;無改善：治療后分值無改變或上升或比治療前分值下降〈30%。改 善率=顯著改善+部分改善 1. 3. 3生活質量評價按Kamofsky標準于治療前后對生活質量評分（KPS評分）進行 評定。療效分為，提高：治療后積分值提高10分或以上；降低：治療后積分值減少10分或 以上；穩定：治療后積分值增加或減少小于10分。
[0022] 1. 3. 4免疫指標治療前后各檢測一次NK細胞、T細胞亞群。
[0023] 1. 3. 5細胞因子治療前后各檢測一次IL-8及VEGF 1. 3. 6不良反應按WHO制定的抗癌藥物急性或亞急性毒性反應分度標準進行評定， 分為O-IV度。
[0024] 1. 4統計學處理全部數據均采用SPSS 10. 0統計軟件處理，計量資料采用配對 或組間?檢驗處理，計數資料采用7檢驗(卡方檢驗）處理，等級資料采用Radit分析處理 (用簡明統計軟件Concise Statistics, CS10. 32進行統計處理)。
[0025] 2 結果 2. 1實體瘤客觀療效比較兩組臨床總有效率（RR=CR+PR)以及臨床受益率 (CBP=CR+PR+SD)見表1，組間比較，差異無統計學意義0°>0· 05)(表1)。

【權利要求】
1. 一種中藥組合物在制備治療大腸癌藥物中的應用，其特征在于所述中藥組合物是如 下重量份比例的原料藥制成的： 黃芪145-250 女貞子160-250 人參50-80 靈芝50-85 莪術85-160 白術50-80 半枝蓮90-180 絞股藍200-300 茯苓60-80 雞內金25-35 蛇莓85-175 白英85-145 茵陳95-165徐長卿95-175 土鱉蟲15-20 白花蛇舌草95-145。
2. 根據權利要求1所述的應用，其特征在于所述中藥組合物由下列重量份的原料藥制 成： 黃芪145 女貞子250 人參50 靈芝85 莪術85白術80 半枝蓮90 絞股藍300 茯苓60 雞內金35 蛇莓85 白英145 茵陳95徐長卿175 土鱉蟲15 白花蛇舌草145。
3. 根據權利要求1所述的應用，其特征在于所述中藥組合物由下列重量份的原料藥制 成： 黃芪250 女貞子160 人參80 靈芝50 莪術160 白術50 半枝蓮180 絞股藍200 茯苓80雞內金25 蛇莓175 白英85 茵陳165 徐長卿95 土鱉蟲20白花蛇舌草95。
4. 根據權利要求1所述的應用，其特征在于所述中藥組合物由下列重量份的原料藥制 成： 黃芪200 女貞子200 人參65 靈芝65 莪術132白術64 半枝蓮128 絞股藍256 茯苓65 雞內金30 蛇莓128 白英128 茵陳128 徐長卿128 白花蛇舌草128 土鱉蟲20。
5. 根據權利要求1-4任一項所述的應用，其特征在于所述中藥組合物的活性成分由以 下步驟制成： (1) 、按照原料藥重量比例稱取中藥材，凈選； (2) 、女貞子、人參加6-10倍量50-90%乙醇提取1-3次，每次1-4小時，合并提取液，過 濾，濾液回收乙醇至無醇味，藥渣備用； (3) 、莪術、白術、徐長卿加4-8倍量水提取揮發油，收集揮發油，另器收集，殘渣及水溶 液備用； (4) 、土鱉蟲、雞內金、茯苓粉碎成細粉； (5) 、黃芪、靈芝、白花蛇舌草、半枝蓮、絞股藍、蛇莓、白英、茵陳，與步驟（2)中所得人 參、女貞子的醇提后殘渣，及步驟（3)中所得莪術、白術、徐長卿提油后殘渣及水溶液合并， 加7-10倍量水，加熱煎煮1-3次，每次1-3小時，合并煎煮液，加入步驟（2)中所得人參、女 貞子醇提液，濃縮成清膏，干燥，粉碎，備用； 步驟（4)所得粉碎粉、步驟（3)所得揮發油與步驟（5)所得的干膏粉共同構成該中藥組 合物的活性成分。
6. 根據權利要求1-4任一項所述的應用，其特征在于所述治療大腸癌藥物的劑型為膠 囊劑、片劑、散劑、口服液、丸劑、酊劑、糖漿劑、栓劑、凝膠劑、噴霧劑或注射劑。
7. 根據權利要求6所述應用，其特征在于所述膠囊劑由以下步驟制成： (1)、按照原料藥重量比例稱取中藥材，凈選； (2) 、人參、女貞子，加8倍量70%乙醇回流提取2次，第一次3小時，第二次2小時，合 并提取液，回收乙醇至無醇味，人參、女貞子殘渣備用； (3) 、莪術、白術、徐長卿，加6倍量水提取揮發油，提油時間不少于8小時，揮發油另器 收集，殘渣及水溶液備用； (4) 、土鱉蟲、雞內金兩味動物藥，水洗，60°C烘干，與茯苓合并，粉碎成100目粉，滅菌 后備用； (5) 、黃芪、靈芝、白花蛇舌草、半枝蓮、絞股藍、蛇莓、白英、茵陳，與步驟（2)中所得人 參、女貞子的醇提后殘渣，及步驟（3)中所得莪術、白術、徐長卿提油后殘渣及水溶液合并， 加9倍量水，加熱煎煮2次，每次2小時，合并煎煮液，加入步驟（2)中所得人參、女貞子醇 提液，濃縮成相對密度1. 20-1. 25的清膏，干燥，粉碎，備用； 將所得干膏粉加入適當藥學上可接受的輔料制粒； (6) 、將步驟（3)中所得揮發油噴入步驟（4)中所得茯苓、土鱉蟲、雞內金的細粉中，混 勻，與步驟（5)中所得的顆粒混勻，密閉半小時，裝膠囊即得。
【文檔編號】A61K35/57GK104324316SQ201310307802
【公開日】2015年2月4日 申請日期:2013年7月22日 優先權日:2013年7月22日
【發明者】周夢夏, 秦攏, 王猛, 王永 申請人:河北以嶺醫藥研究院有限公司