詹納斯激酶抑制劑(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基 ...的制作方法
【專利摘要】本發明提供(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈的鹽形式，其有用于調節詹納斯激酶活性，并有用于治療與詹納斯激酶活性相關的疾病，包括例如免疫相關疾病、皮膚病、骨髓增生性病癥、癌癥以及其他疾病。
【專利說明】詹納斯激酶抑制劑(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1 H-吡唑-1 -基)-3-環戊基丙腈的鹽
[0001]本申請是申請號為200880102903.3 (國際申請號為PCT/US2008/066662)、申請日為2008年6月12日、發明名稱為〃詹納斯激酶抑制劑(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈的鹽〃的中國專利申請的分案申請。
發明領域
[0002]本發明提供(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)_1Η_吡唑_1_基)_3_環戊基丙腈的鹽形式，其有用于調節詹納斯激酶(Janus kinase)活性，有用于治療與詹納斯激酶活性相關的疾病，所述疾病包括例如免疫相關疾病、皮膚病、骨髓增生性病癥、癌癥以及其它疾病。
【背景技術】
[0003]蛋白激酶(PK)是一組調節各種重要的生物學過程的酶，所述過程包括細胞生長、存活和分化；器官形成和形態發生；新血管形成；組織修復和再生等等。蛋白激酶通過催化蛋白質(或底物)的磷酸化并由此調節各種生物學環境(context)中的底物的細胞活性來發揮其生理功能。除了在正常組織/器官中的功能之外，許多蛋白激酶在包括癌癥在內的許多人類疾病中還起著專門的作用。蛋白激酶的一個亞組(也被稱為致癌蛋白激酶)在異常調節時可引起腫瘤形成和生長，并進一步有助于腫瘤的維持和發展(Blume-Jensen P等，Nature2001，411 (6835):355-365)。迄今，致癌蛋白激酶代表用于癌癥干涉和藥物開發的最大的，最具有吸引力的蛋白質靶標組群之一。
[0004]詹納斯激酶(JAK)家族在涉及免疫應答的細胞增殖和功能的細胞因子依賴性調節中發揮作用。當前，有四種已知的哺乳動物JAK家族成員:JAKl (也稱為詹納斯激酶-1)、JAK2 (也稱為詹納斯激酶-2)、JAK3 (也稱為白細胞詹納斯激酶；JAKL ；L-JAK和詹納斯激酶-3)和TYK2(也稱為蛋白質-酪氨酸激酶2)。JAK蛋白的大小為120-140kDa，并包含7個保守的JAK同源(JH)結構域；其中的一個是功能性催化激酶結構域，另一個是潛在發揮調節功能和/或擔當STATs的停靠位點(docMng site)的假激酶結構域(Scott,Godshall等，2002，前述)。
[0005]在JAK激酶水平上阻斷信號轉導在人類癌癥治療上持有開發前景。抑制JAK激酶也預期對患有諸如牛皮癬和皮膚致敏之類的皮膚免疫病癥的患者具有治療益處。因此，人們廣泛地尋找JAK激酶或相關激酶的抑制劑，幾篇出版物報道了有效化合物種類，例如2006年12月12日申請的序列號為11/637，545的美國專利申請中報道了某些JAK抑制劑，其包括下文描述的(R)-3_(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈
[0006]
【權利要求】
1.鹽，其選自: (R) -3- (4- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈馬來酸鹽； (R)-3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)_3_環戊基丙腈硫酸鹽；和 (R)-3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)_3_環戊基丙腈磷酸鹽。
2.根據權利要求1所述的鹽，其為(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)_1Η_吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈馬來酸鹽。
3.根據權利要求1所述的鹽，其為(R)-3-(4-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)_1Η_吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈硫酸鹽。
4.根據權利要求1所述的鹽，其為(R)-3-(4-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)_1Η_吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈磷酸鹽。
5.根據權利要求1所述的鹽，其為基本分離的。
6.權利要求1-5中任一項所述的鹽的制備方法，其包括使(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈與馬來酸、硫酸或磷酸化合。
7.組合物，其包含至少一種權利要求1-5中任一項所述的鹽以及至少一種藥學上可接受的載體。
8.根據權利要求7所述的組合物，其適合于口服或局部施用。
9.根據權利要求7所述的組合物，其適合于局部施用。
10.調節JAK活性的方法，其包括使JAK與權利要求1-5中任一項所述的鹽接觸。
11.根據權利要求10所述的方法，其中所述調節為抑制。
12.在患者中治療疾病的方法,其中所述疾病與JAK活性相關,所述方法包括對所述患者施用治療有效量的權利要求1-5中任一項所述的鹽。
13.根據權利要求12所述的方法，其中所述疾病為同種異體移植物排斥或移植物抗宿主病。
14.根據權利要求12所述的方法，其中所述疾病為自身免疫性疾病。
15.根據權利要求14所述的方法，其中所述自身免疫性疾病為皮膚病、多發性硬化、類風濕性關節炎、幼年性關節炎、I型糖尿病、狼瘡、炎性腸病、克羅恩病、重癥肌無力、免疫球蛋白腎病、心肌炎或自身免疫性甲狀腺病。
16.根據權利要求12所述的方法，其中所述自身免疫性疾病為大皰性皮膚病。
17.根據權利要求16所述的方法，其中所述大皰性皮膚病為尋常性天皰瘡(PV)或大皰性類天皰瘡(BP)。
18.根據權利要求12所述的方法，其中所述疾病為皮膚病。
19.根據權利要求18所述的方法，其中所述皮膚病為特應性皮炎、牛皮癬、皮膚致敏、皮膚刺激、皮疹、接觸性皮炎或過敏性接觸性致敏。
20.根據權利要求12所述的方法，其中所述疾病為病毒性疾病。
21.根據權利要求20所述的方法，其中所述病毒性疾病為埃巴病毒(EBV)、乙型肝炎、丙型肝炎、HIV、HTLV1、水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)或人乳頭狀瘤病毒(HPV)。
22.根據權利要求12所述的方法，其中所述疾病為癌癥。
23.根據權利要求22所述的方法，其中所述癌癥為實體瘤。
24.根據權利要求22所述的方法，其中所述癌癥為前列腺癌、腎癌、肝癌、乳腺癌、肺癌、甲狀腺癌、卡波西肉瘤、卡斯爾曼病或胰腺癌。
25.根據權利要求24所述的方法，其中所述癌癥為前列腺癌。
26.根據權利要求22所述的方法，其中所述癌癥為血液癌。
27.根據權利要求26所述的方法，其中所述癌癥為淋巴瘤、白血病或多發性骨髓瘤。
28.根據權利要求22所述的方法，其中所述癌癥為皮膚癌。
29.根據權利要求28所述的方法，其中所述皮膚癌為皮膚T細胞淋巴瘤或皮膚B細胞淋巴瘤。
30.根據權利要求22所述的方法，其中所述癌癥為多發性骨髓瘤。
31.根據權利要求12所述的方法，其中所述疾病表征為突變型JAK2。
32.根據權利要求31所述的方法，其中所述突變型JAK2的至少一種突變位于所述JAK2的假激酶結構域中。
33.根據權利要求12所述的方法，其中所述疾病為骨髓增生性病癥。
34.根據權利要求33`所述的方法，其中所述骨髓增生性病癥(MPD)為真性紅細胞增多(PV)、自發性凝血細胞增多(ET)、伴有骨髓纖維化的骨髓外化生(MMM)、慢性髓細胞源性白血病(CML)、慢性髓單核細胞白血病(CMML)、嗜酸性細胞增多綜合征(HES)或系統性肥大細胞病(SMCD)。
35.根據權利要求12所述的方法，其中所述疾病為炎性疾病。
36.根據權利要求35所述的方法，其中所述疾病為眼部炎性疾病。
37.根據權利要求36所述的方法，其中所述疾病為虹膜炎、葡萄膜炎、鞏膜炎或結膜炎。
38.根據權利要求35所述的方法，其中所述疾病為呼吸道的炎性疾病。
39.根據權利要求35所述的方法，其中所述炎性疾病涉及上呼吸道。
40.根據權利要求35所述的方法，其中所述炎性疾病涉及下呼吸道。
41.根據權利要求35所述的方法，其中所述炎性疾病為炎性肌病。
42.根據權利要求35所述的方法，其中所述炎性疾病為心肌炎。
43.根據權利要求12所述的方法，其中所述疾病為缺血性再灌注或與缺血性事件相關的疾病。
44.根據權利要求12所述的方法，其中所述疾病為由癌癥引起的或與癌癥相關的厭食癥或惡病質。
45.根據權利要求12所述的方法，其中所述疾病為由癌癥引起的或與癌癥相關的疲勞。
46.在患者中治療癌癥的方法,其包括對所述患者施用治療有效量的權利要求1-5中任一項所述的鹽。
47.在患者中治療皮膚病的方法，其包括對所述患者局部施用治療有效量的權利要求1-5中任一項所述的鹽。
48.在患者中治療炎癥的方法，其包括對所述患者局部施用治療有效量的權利要求1-5中任一項所述的鹽。
49.在患者中治療類風濕性關節炎的方法，其包括對所述患者施用治療有效量的權利要求1-5中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。
50.在患者中治療前列腺癌的方法，其包括對所述患者施用治療有效量的權利要求1-5中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。
51.在患者中治療牛皮癬的方法，其包括對所述患者施用治療有效量的權利要求1-5中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。
52.在患者中治療多發性骨髓瘤的方法，其包括對所述患者施用治療有效量的權利要求1-5中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。
53.在患者中治療伴有骨髓纖維化的骨髓外化生(MMM)的方法，其包括對所述患者施用治療有效量的權利要求1-5中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。
54.在患者中治療真性紅細胞增多(PV)的方法，其包括對所述患者施用治療有效量的權利要求1-5中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。
55.在患者中治療自發性凝血細胞增多(ET)的方法，其包括對所述患者施用治療有效量的權利要求1-5中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。
56.在患者中治療蕈樣肉芽腫病的方法，其包括對所述患者施用治療有效量的權利要求1-5中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。
57.在患者中治療血液癌的方法,其包括對所述患者施用治療有效量的權利要求1-5中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。
58.在患者中治療慢性髓細胞源性白血病(CML)的方法，其包括對所述患者施用治療有效量的權利要求1-5中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。
59.在患者中治療急性成淋巴細胞白血病(ALL)的方法,其包括對所述患者施用治療有效量的權利要求1-5中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。
60.在患者中治療慢性髓單核細胞白血病(CMML)的方法，其包括對所述患者施用治療有效量的權利要求1-5中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。
【文檔編號】A61P31/22GK103524509SQ201310367212
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2008年6月12日 優先權日:2007年6月13日
【發明者】J.D.羅杰斯, H.-Y.李 申請人:因塞特公司