一種三維連通多孔人工骨支架及其制備方法和應用的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種三維連通多孔人工骨支架及其制備方法和應用，屬于生物材料【技術領域】。本發明利用天然海膽刺獨特的微觀結構并利用水熱合成制備含鎂的β-TCP人工骨支架，該人工骨支架具有三維連通多孔結構，其孔隙率為～50-70％，其結構在骨缺損修復中有利于新骨再生。包括顆粒狀、圓柱狀人工骨材料以及可用于椎間融合器填充的多孔人工骨支架等，適合用于骨缺損填充、小塊骨替換以及脊椎熔接。與現有的陶瓷燒制方法相比本發明實驗工藝明顯簡化，并可以通過機械加工制得滿足骨損傷患者所需要的不同形狀與尺寸的人工骨材料，具有重要的臨床應用價值。
【專利說明】一種三維連通多孔人工骨支架及其制備方法和應用

【技術領域】
[0001] 本發明涉及生物材料【技術領域】，具體涉及一種三維連通多孔人工骨支架及其制備 方法和應用。

【背景技術】
[0002] 磷酸鈣生物陶瓷材料（包括羥基磷灰石和磷酸三鈣）在骨外科中主要用于骨斷裂 修復、人工關節返修、可注射骨移植材料治療骨質疏松等適應癥，在脊椎治療中主要用于后 路脊椎熔結等各類脊椎骨缺損適應癥，在牙科中主要用于拔牙創傷和額面外科等適應癥。 磷酸鈣生物陶瓷材料因與人體骨骼無機鹽成分相似，具有良好的生物相容性，體內植入后 骨結合能力良好，其中β相磷酸三鈣（β-TCP)人工骨陶瓷還可被人體吸收降解。現有的 多孔β-TCP人工骨產品由化學合成的β-TCP粉末高溫燒結制成，這些材料較脆、力學強度 差，植入手術操作中易破碎；另外一些多孔β-TCP人工骨產品的微孔連通性較差，在骨缺 損修復中不利于新骨向內生長。因此，開發機械強度適中、微孔連通性好的β-TCP人工骨 產品具有重要的臨床應用價值。


【發明內容】

[0003] 本發明目的是提供一種三維連通多孔人工骨支架及其制備方法和應用，針對患者 對于骨填充材料的形狀和尺寸需求不同，提出通過采用機械加工手段將天然海膽刺制得不 同形狀與尺寸，利用海膽刺獨特的微觀結構經水熱反應將海膽刺中含鎂的碳酸鈣成分轉變 成可降解的含鎂β-TCP人工骨材料，材料機械強度適中，適合于骨缺損修復。且本發明人 工骨支架獨特的微觀結構有利于新骨的生長。
[0004] 為實現上述目的，本發明的技術方案如下：
[0005] -種三維連通多孔人工骨支架，具有三維連通多孔結構，其孔隙率為?50-70% ; 所述人工骨支架材質為含鎂的β -TCP人工骨材料；所述人工骨支架為顆粒狀、圓柱狀或適 用于椎間融合器填充的支架形狀。所述人工骨支架還具有若干個致密生長環，該結構能夠 提高人工骨支架的機械強度。
[0006] 所述人工骨支架加工特定形狀樣品適合不同患者的具體需求；顆粒狀人工骨支架 的尺寸范圍為1mm xlmm xlmm?5mm x5mm x5mm，圓柱狀人工骨支架的尺寸范圍為Φ(3_10) mm x(10-100)mm，適用于椎間融合器填充的人工骨支架尺寸范圍為Φ(6-13)ι?πι χ(4-13) mm。其中：圓柱狀人工骨支架的軸向和/或徑向加工Φ〇· 3mm的通孔；適用于椎間融合器填 充的人工骨支架的軸向和/或徑向加工Φ0. 3mm的通孔。
[0007] 所述的三維連通多孔人工骨支架的制備方法，該方法包括如下步驟：
[0008] (1)機械加工：將原料海膽刺加工成所需顆粒狀、圓柱狀或用于椎間融合器填 充的支架形狀；所述原料海膽刺，主要成分為含鎂的方解石（MgAMg+Ca)摩爾百分比為 3-43% )，具有三維連通多孔結構，孔隙率?50-70%。海膽刺中還具有若干個致密生長環， 經水熱反應生成的β -TCP人工骨支架保留了原始海膽刺的上述連通多孔和生長環微觀結 構，生長環結構能夠提高人工骨支架的機械強度，適合于骨缺損修復。
[0009] (2)去除海膽刺中的有機質和雜質：經步驟（1)處理后的海膽刺在去離子水中煮 沸30分鐘，進一步在10wt. %次氯酸鈉溶液中超聲浸泡40分鐘，使用去離子水清洗后在真 空干燥箱中l〇〇°C烘干；
[0010] (3)通過水熱反應生成含鎂的β -TCP人工骨材料：經步驟（2)處理后的海膽刺與 (ΝΗ4)2ΗΡ04溶液混合置于水熱反應釜中，在160-220°c溫度下反應24-96小時，此時海膽刺 中含鎂的碳酸鈣成分全部轉換成含鎂的β -TCP，將水熱反應產物進行清洗并烘干，獲得所 需形狀的人工骨支架。
[0011] 水熱反應過程中，所述海膽刺與（ΝΗ4)2ΗΡ0 4按照1:1?1:5重量配比混合 ((ΝΗ4)2ΗΡ04)是指所述（ΝΗ 4)2ΗΡ04溶液中含有的（ΝΗ4)2ΗΡ0 4組分），所述（ΝΗ4)2ΗΡ04溶液濃 度為 2-20wt. %。
[0012] 水熱反應過程中，通過改變水熱反應溫度（160-220°c )，能夠調控合成含鎂的 β -TCP的速度；溫度越高反應速度越快。
[0013] 本發明所述人工骨支架應用于骨缺損修復，其中：顆粒狀人工骨支架適合用于骨 缺損填充，圓柱狀人工骨支架適合用于小塊骨替換，用于椎間融合器填充的人工骨支架用 于融合器填充。
[0014] 與現有技術相比，本發明的有益效果體現在：
[0015] 1、本發明提出利用天然海膽刺獨特的微觀結構，通過水熱反應將海膽刺的顆粒和 塊材直接轉化成三維連通多孔β -TCP人工骨支架，其特殊微觀結構在骨缺損修復中有利 于新骨再生。
[0016] 2、本發明可以通過機械加工出特定形狀和尺寸的人工骨支架，滿足不同骨缺損患 者的個體需求。與現有的多孔β-TCP陶瓷燒制方法相比，本發明工藝明顯簡化，具有重要 的臨床應用價值。
[0017] 3、本發明對海膽刺樣品機械加工可獲得顆粒狀、圓柱狀支架以及可用作融合器填 充的支架材料，進一步經水熱合成制得人工骨材料適合用于骨缺損填充、小塊骨替換以及 椎間熔結。本發明中多孔β-TCP人工骨支架的制備過程與現有的陶瓷燒制方法相比，工藝 明顯簡化，具有重要的臨床應用價值。
[0018] 4、本發明多孔β-TCP人工骨支架中保留原材料海膽刺的若干個致密生長環結 構，該致密生長環結構能夠提高人工骨支架的機械強度；同時，圓柱狀人工骨支架的軸向和 /或徑向加工Φ0. 3_的通孔；適用于椎間融合器填充的人工骨支架的軸向和/或徑向加 工Φ0. 3_的通孔，通孔結構能夠明顯促進新骨生長。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0019] 圖1為海膽刺（石筆海膽類）樣品照片圖；圖中：㈧宏觀照片；⑶截面照片。
[0020] 圖2為海膽刺樣品的X光粉末衍射圖。
[0021] 圖3為海膽刺樣品180°C水熱反應兩天后產物的X光粉末衍射圖。
[0022] 圖4為原始海膽刺及水熱反應后人工骨樣品的掃描電鏡圖；圖中：(A)原始海膽 刺，白線標示出致密生長環區域；(B)人工骨樣品。
[0023] 圖5為由海膽刺制備的顆粒狀人工骨樣品。
[0024] 圖6為由海膽刺制備的圓柱狀人工骨樣品。
[0025] 圖7為圓柱狀人工骨樣品在兔股骨缺損修復中的Micro-CT圖；圖中：（A)修復1 個月后Micro-CT照片；(B)修復3個月后Micro-CT照片。其中左側圖像中白色圓圈中為 植入的人工骨樣品，右側圖像中灰白色部分為新生骨組織。
[0026] 圖8為由海膽刺制備的用于融合器填充的人工骨樣品。

【具體實施方式】
[0027] 下面結合實施例和附圖對本發明的技術方案做進一步說明。
[0028] 以下實施例中選擇石筆海膽刺為原材料制備多孔人工骨支架，石筆海膽刺其主要 成分為含鎂的方解石，具有三維連通多孔結構和一定數量的致密生長環。首先將石筆海膽 刺（圖1)加工成特定形狀和尺寸，經過去離子水中煮沸以及NaCIO溶液氧化去除海膽刺中 的有機質和雜質，進一步采用水熱合成方法制得β -TCP人工骨支架。
[0029] 具體方法如下：將海膽刺樣品加工成顆粒狀、圓柱狀支架材料以及可用于椎間融 合器填充的支架。所得海膽刺樣品在去離子水中煮沸30分鐘，進一步在10wt. %次氯酸鈉 溶液中超聲浸泡40分鐘，使用去離子水清洗。洗凈的海膽刺樣品與（ΝΗ4)2ΗΡ0 4溶液（濃度 為2-20wt. % )混合置于水熱反應釜中（海膽刺與（ΝΗ4)2ΗΡ04成分按照1:1?1:5重量配 比），在160-220°C溫度下反應24-96小時，此時海膽刺中含鎂的碳酸鈣成分（圖2)全部轉 換成含鎂的β -TCP (圖3)，將水熱反應產物進行清洗并烘干，獲得含Mg的β -TCP人工骨支 架，該支架保留了原始海膽刺的三維連通多孔結構和致密生長環結構（圖4)，這種特殊的 微觀結構給與該支架一定的機械強度并且在骨缺損修復中有利于新骨再生。
[0030] 實施例1
[0031] 原材料及要求：石筆海膽刺和磷酸氫二銨（分析純）。
[0032] 機械加工：將海膽刺切割成顆粒狀樣品?2_ x2_ x2mm。
[0033] 去除有機質和雜質：將海膽刺樣品浸入去離子水中煮沸30分鐘，在10wt. % NaCIO 溶液中超聲震蕩40分鐘以除去海膽刺中的有機質和雜質。取出后使用去離子水清洗三遍 后在真空干燥箱中l〇〇°C烘干。
[0034] 水熱反應：將顆粒狀海膽刺與（ΝΗ4) 2ΗΡ04按照1:2的重量配比混合置于水熱反應 釜中，（ΝΗ4) 2ΗΡ04溶液濃度為10wt. %，在180°C水熱反應48小時，將水熱反應產物進行清洗 并烘干，制得顆粒狀多孔含Mg的β-TCP人工骨支架（圖5)，應用于骨缺損填充。
[0035] 實施例2
[0036] 原材料及要求：石筆海膽刺和磷酸氫二銨（分析純）。
[0037] 機械加工：將海膽刺切割成顆粒狀樣品?2_ x2_ x2mm。
[0038] 去除有機質和雜質：將海膽刺樣品浸入去離子水中煮沸30分鐘，在10wt. % NaCIO 溶液中超聲震蕩40分鐘以除去海膽刺中的有機質和雜質。取出后使用去離子水清洗三遍 后在真空干燥箱中l〇〇°C烘干。
[0039] 水熱反應：將顆粒狀海膽刺與（ΝΗ4) 2ΗΡ04按照1:2的重量配比混合置于水熱反應 釜中，（ΝΗ4) 2ΗΡ04溶液濃度為10wt. %，在160°C水熱反應96小時，將水熱反應產物進行清洗 并烘干，制得顆粒狀多孔含Mg的β -TCP人工骨支架，應用于骨缺損填充。
[0040] 實施例3
[0041] 原材料及要求：石筆海膽刺和磷酸氫二銨（分析純）。
[0042] 機械加工：將海膽刺切割成顆粒狀樣品?2_ x2_ x2mm。
[0043] 去除有機質和雜質：將海膽刺樣品浸入去離子水中煮沸30分鐘，在10wt. % NaCIO 溶液中超聲震蕩40分鐘以除去海膽刺中的有機質和雜質。取出后使用去離子水清洗三遍 后在真空干燥箱中l〇〇°C烘干。
[0044] 水熱反應：將顆粒狀海膽刺與（ΝΗ4) 2ΗΡ04按照1:2的重量配比混合置于水熱反應 釜中，（ΝΗ4) 2ΗΡ04溶液濃度為10wt. %，在220°C水熱反應24小時，將水熱反應產物進行清洗 并烘干，制得顆粒狀多孔含Mg的β -TCP人工骨支架，應用于骨缺損填充。
[0045] 實施例4
[0046] 與實施例1不同之處在于：本例將海膽刺加工成〇5mmx20mm圓柱狀樣品，在樣品 軸向和徑向加工Φ0. 3mm的通孔（圖6)，應用于骨缺損填充和小塊骨替換。在骨缺損修復 中這些通孔結構能夠明顯促進新骨生長（圖7)。
[0047] 實施例5
[0048] 與實施例1不同之處在于：本例將海膽刺加工成6_ x3_ x3mm的橢圓狀樣品，沿 樣品軸向加工Φ0. 3mm的開孔（圖8)，應用于融合器填充。
【權利要求】
1. 一種三維連通多孔人工骨支架，其特征在于：所述人工骨支架具有三維連通多孔結 構，其孔隙率為?50-70 %，其材質為含鎂的β-TCP人工骨材料；所述人工骨支架為顆粒 狀、圓柱狀或適用于椎間融合器填充的支架形狀。
2. 根據權利要求1所述的三維連通多孔人工骨支架，其特征在于：所述人工骨支架具 有若干個致密生長環。
3. 根據權利要求1所述的三維連通多孔人工骨支架，其特征在于：所述人工骨支架 加工特定形狀樣品適合不同患者的具體需求；顆粒狀人工骨支架的尺寸范圍為1mm xlmm xlmm?5mm x5mm x5mm，圓柱狀人工骨支架的尺寸范圍為Φ (3_10)mm x(10-100)mm，適用于 椎間融合器填充的人工骨支架尺寸范圍為Φ(6-13)_ x(4-13)mm。
4. 根據權利要求1所述的三維連通多孔人工骨支架，其特征在于：圓柱狀人工骨支架 的軸向和/或徑向加工Φ0. 3mm的通孔；適用于椎間融合器填充的人工骨支架的軸向和/ 或徑向加工Φ0. 3mm的通孔。
5. 根據權利要求1所述的三維連通多孔人工骨支架的制備方法，其特征在于：該方法 包括如下步驟： (1) 機械加工：將原料海膽刺加工成所需顆粒狀、圓柱狀或用于椎間融合器填充的支 架形狀； (2) 去除海膽刺中的有機質和雜質：經步驟（1)處理后的海膽刺在去離子水中煮沸30 分鐘，進一步在l〇wt. %次氯酸鈉溶液中超聲浸泡40分鐘，使用去離子水清洗后在真空干 燥箱中l〇〇°C烘干； (3) 通過水熱反應生成含鎂的β-TCP人工骨材料：經步驟（2)處理后的海膽刺與 (ΝΗ4)2ΗΡ0 4溶液混合置于水熱反應釜中，在160-220°C溫度下反應24-96小時，此時海膽刺 中含鎂的碳酸鈣成分全部轉換成含鎂的β -TCP，將水熱反應產物進行清洗并烘干，獲得所 需形狀的人工骨支架。
6. 根據權利要求5所述的三維連通多孔人工骨支架的制備方法，其特征在于：所述原 料海膽刺，主要成分為含鎂的方解石，具有三維連通多孔結構，孔隙率?50-70%，海膽刺中 還具有若干個致密生長環。
7. 根據權利要求5所述的三維連通多孔人工骨支架的制備方法，其特征在于：步驟（3) 水熱反應過程中，所述海膽刺與（ΝΗ4) 2ΗΡ04按照1:1?1:5重量配比混合，所述（ΝΗ4)2ΗΡ0 4 溶液濃度為2-20wt. %。
8. 根據權利要求5所述的三維連通多孔人工骨支架的制備方法，其特征在于：步驟（3) 水熱反應過程中，通過改變水熱反應溫度，能夠調控合成含鎂的β-TCP的速度；溫度越高 反應速度越快。
9. 根據權利要求1所述的三維連通多孔人工骨支架的應用，其特征在于：所述人工骨 支架應用于骨缺損修復。
10. 根據權利要求9所述的三維連通多孔人工骨支架的應用，其特征在于：顆粒狀人工 骨支架適合用于骨缺損填充，圓柱狀人工骨支架適合用于小塊骨替換，用于椎間融合器填 充的人工骨支架用于融合器填充。
【文檔編號】A61L27/56GK104147638SQ201410342912
【公開日】2014年11月19日 申請日期:2014年7月18日 優先權日:2014年7月18日
【發明者】張興, 楊麗娜, 楊銳 申請人:中國科學院金屬研究所