本公開涉及一種增強(qiáng)生物利用度的含有司美格魯肽或其藥學(xué)上可接受的鹽的緩釋微球、包含含有高含量的司美格魯肽的緩釋微球的藥物組合物以及該緩釋微球的制備方法。

背景技術(shù)：

1、胰高血糖素樣肽-1(glp-1)是衍生自前胰高血糖素原的肽。前胰高血糖素原(pre-proglucagon)是158個(gè)氨基酸的前體多肽，其在組織中被差異加工以形成許多不同的胰高血糖素原衍生肽，包括胰高血糖素、胰高血糖素樣肽-1(glp-1)、胰高血糖素樣肽-2(glp-2)和胃泌酸調(diào)節(jié)素(oxm)。這些分子參與多種生理功能，包括葡萄糖穩(wěn)態(tài)、胰島素分泌、胃排空和腸生長以及食物攝入的調(diào)節(jié)。glp-1作為37個(gè)氨基酸的肽產(chǎn)生，其對應(yīng)于胰高血糖素原的氨基酸72至108(前胰高血糖素原92至128)。glp-1(7-36)酰胺或glp-1(7-37)酸是glp-1的生物活性形式，其對glp-1受體表現(xiàn)出基本等同的活性。作為glp-1受體激動(dòng)劑的glp-1和glp-1類似物已顯示提供有效的血糖控制，例如用于治療患有2型糖尿病的患者，并且另外提供體重減輕效果、保護(hù)β細(xì)胞功能以及減少高血壓、低血糖和/或高脂血癥。包括bydurepn?bydureon?(艾塞那肽(exenatide))、(司美格魯肽(semaglutide))、(利拉魯肽(liraglutide))、(利司那肽(lixisenatide))、(阿必魯肽(albiglutide))和(度拉糖肽(dulaglutide))在內(nèi)的某些glp-1類似物已市售或正在開發(fā)中。

2、glp-1激動(dòng)劑(如司美格魯肽)是肽，由于存在幾種屏障(如胃腸道和腸粘膜中的酶降解、腸粘膜吸收不足和肝臟中的首過代謝)，這種肽主要通過注射施用。最近，口服施用劑也已商業(yè)化，但其生物利用度比注射制劑低得多，并且需要顯著更高的劑量。此外，包含司美格魯肽的劑型被配制成由患者自己直接施用(自我施用)以用于肥胖或糖尿病的可持續(xù)管理，因此調(diào)節(jié)施用部位可能發(fā)生的疼痛、炎癥反應(yīng)等是非常重要的。

3、另一方面，已知將司美格魯肽包封在由可生物降解聚合物制成的微粒中以用于長期釋放的技術(shù)。在這種情況下，由于微球中包封的司美格魯肽的生物利用度低或微球中藥物含量低，必須施用大量微球才能表現(xiàn)出長期有效的藥理作用。然而，體內(nèi)大量的微球難以皮下施用，使得患者難以直接施用(自我施用)藥物，可引起劇烈疼痛，施用部位的炎癥反應(yīng)極高。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、技術(shù)問題

2、本公開旨在解決上述問題，并且本公開的目的是提供：一種藥物組合物，該藥物組合物包含由司美格魯肽或其藥學(xué)上可接受的鹽、生物利用度增強(qiáng)劑和可生物降解聚合物組成的緩釋微球，其司美格魯肽生物利用度高并具有長期穩(wěn)定的藥物釋放性能；和一種藥物組合物，該藥物組合物包含由司美格魯肽或其藥學(xué)上可接受的鹽和可生物降解聚合物組成的緩釋微球，其表現(xiàn)出藥物含量高和初始釋放低的穩(wěn)定藥物釋放性能；以及一種用于制備緩釋微球的方法。

3、技術(shù)方案

4、下面詳細(xì)描述本公開。

5、在本公開中，術(shù)語“至少一種”是指對應(yīng)于一種或多種的數(shù)目。在本公開中，當(dāng)任何成分的數(shù)量是一種或多種時(shí)，其可以優(yōu)選地是一種、兩種或更多種、三種或更多種、一種至三種、或一種至兩種，但不限于此。

6、為了實(shí)現(xiàn)上述目的，在本公開的一個(gè)方面，提供了一種藥物組合物，其包含含有可生物降解聚合物的司美格魯肽緩釋微球，其中司美格魯肽的含量以司美格魯肽計(jì)為基于微球的總重量的至少8wt％，并且其中，生物利用度增強(qiáng)劑的含量為基于司美格魯肽的重量的2.5wt％至250wt％。

7、在本公開的另一方面，提供了用于預(yù)防或治療糖尿病、2型糖尿病、β細(xì)胞功能保護(hù)、肥胖癥、非酒精性脂肪性肝炎或神經(jīng)退行性疾病的藥物組合物，該藥物組合物包含由司美格魯肽或其藥學(xué)上可接受的鹽、初始釋放抑制劑和可生物降解聚合物組成的緩釋微球，其中司美格魯肽或其藥學(xué)上可接受的鹽的含量以司美格魯肽計(jì)為基于微球的總重量的8wt％或更多，初始釋放抑制劑的含量為5ppm至2,000ppm。

8、在另一方面，可生物降解聚合物可以是選自由以下組成的組中的至少一種：選自由聚丙交酯(pla)、聚乙交酯(pga)、作為丙交酯和乙交酯的共聚物的聚丙交酯-共-乙交酯(plga)、聚二噁烷酮、聚己內(nèi)酯(pcl)、聚丙交酯-共-乙交酯-共-己內(nèi)酯(plgc)、聚丙交酯-共-羥甲基乙交酯(plgmga)、聚烷基碳酸酯、聚三亞甲基碳酸酯(ptmc)、聚丙交酯-共-三亞甲基碳酸酯(pltmc)、聚羥基丁酸(phb)、聚羥基丁酸酯-共-羥基戊酸酯(phbv)、聚原酸酯、聚酸酐、聚酸酐-共-酰亞胺、聚丙烯富馬酸酯、偽聚氨基酸、聚氰基丙烯酸烷基酯、聚磷腈、聚磷酸酯、聚(丁二酸丁二醇酯/丙交酯)的嵌段共聚物(pbsla)組成的組中的聚合物；其兩種或更多種的共聚物或簡單混合物；聚合物與聚乙二醇(peg)的共聚物；以及選自其中聚合物或共聚物與糖綴合的聚合物-糖復(fù)合物中的至少一種。

9、在另一方面，生物利用度增強(qiáng)劑可以是選自由以下組成的組中的至少一種：癸酸鈉、磷酸氫二鈉、膽堿、葡甲胺、堿式碳酸鋁、二羥基鋁碳酸鈉、磷酸銨、組氨酸、hepes、hepps、精胺、亞精胺、腐胺、亞甲藍(lán)、脯氨酸、糖、甘油、表面活性劑、精氨酸、甘氨酸、鹽酸胍、尿素、氯化鈉、氯化鉀、三乙胺、乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、泊洛沙姆(poloxamer)、芐星青霉素(benzathine)、普魯卡因(procaine)、利多卡因(lidocaine)、布比卡因(bupivacaine)、羅哌卡因(ropivacaine)、氧四環(huán)素、舒尼替尼(sunitinib)、根瘤菌素(rhizolutin)、苯并呋喃、碳酸鎂、氫氧化鎂、氧化鎂、三硅酸鎂、碳酸鋅、氫氧化鋅、磷酸鋅、氫氧化鋁、磷酸鋁、二羥基氨基乙酸鋁、磷酸鈣、氫氧化鈣、氫氧化鎂鋁和苯并呋喃衍生物。

10、在另一方面，司美格魯肽的藥學(xué)上可接受的鹽是司美格魯肽的鈉鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、羥基萘甲酸鹽、萘二磺酸鹽或雙羥萘酸鹽。

11、在另一方面，可生物降解聚合物中聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚乙交酯或聚丙交酯的特性粘度為0.16dl/g至1.7dl/g。

12、在另一方面，含有司美格魯肽或其藥學(xué)上可接受的鹽和生物利用度增強(qiáng)劑的微球可以具有5μm至100μm的平均粒度。

13、在另一方面，含有司美格魯肽或其藥學(xué)上可接受的鹽和生物利用度增強(qiáng)劑的微球可以具有1.5或更小的跨度值。

14、在另一方面，含有司美格魯肽或其藥學(xué)上可接受的鹽和生物利用度增強(qiáng)劑的微球的重量可以是20mg至1,000mg、20mg至800mg、20mg至600mg、20mg至400mg、20mg至200mg、20mg至100mg、30mg至1,000mg、30mg至800mg、30mg至600mg、30mg至400mg、30mg至200mg、30mg至100mg、40mg至1,000mg、40mg至800mg、40mg至600mg、40mg至400mg、40mg至200mg、40mg至100mg、50mg至1,000mg、50mg至800mg、50mg至600mg、50mg至400mg、50mg至200mg、或50mg至100mg。

15、在另一方面，還可以包含一種或多種釋放控制劑，該一種或多種釋放控制劑選自由以下組成的組：丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一酸、月桂酸、十三酸、肉豆蔻酸、十五酸、棕櫚酸、十七酸、硬脂酸、十九酸、貝赫酸、花生酸、異巴豆酸、油酸、反油酸、山梨酸、亞油酸、花生四烯酸、苯甲酸、羥基萘甲酸、萘二甲酸(naphadicylic?acid)、萘磺酸和帕莫酸。

16、在另一方面，微球可以含有1mg/kg至100mg/kg的na。

17、在另一方面，微球可以含有10mg/kg至500mg/kg的p。

18、在本公開的另一方面，提供了一種用于制備含有司美格魯肽或其藥學(xué)上可接受的鹽和生物利用度增強(qiáng)劑的緩釋微球的方法。

19、在另一方面，制備方法可以使用含有初始釋放抑制劑的連續(xù)相。

20、在另一方面，當(dāng)制備含有司美格魯肽的微球時(shí)，初始釋放抑制劑可以是溶解在連續(xù)相中以將連續(xù)相的ph維持在7.0或更高的鹽。

21、在另一方面，初始釋放抑制劑可以是形成一種或多種陰離子的至少一種物質(zhì)，該物質(zhì)選自堿金屬、堿土金屬或磷酸銨鹽、磷化物鹽、碳酸鹽、鉻酸鹽、重鉻酸鹽、氧化物、草酸鹽、硅酸鹽、硫酸鹽、硫化物鹽、亞硫酸鹽、酒石酸鹽、四硼酸鹽、硫代硫酸鹽、砷酸鹽、亞砷酸鹽、檸檬酸鹽、鐵氰化物鹽和氮化物鹽。在另一方面，初始釋放抑制劑可以是選自由以下組成的組中的至少一種：磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀和磷酸氫二銨。

22、在另一方面，提供了一種包含緩釋微球的藥物組合物及其制備方法，緩釋微球含有可生物降解聚合物，其中，司美格魯肽的含量以司美格魯肽計(jì)為基于微球的總重量的8wt％或更多，并且藥物的初始釋放小于10％。

23、有益效果

24、根據(jù)本公開的制備例的包含司美格魯肽或其藥學(xué)上可接受的鹽和生物利用度增強(qiáng)劑的緩釋藥物組合物，相對于粒度可以含有高含量的藥物，并且當(dāng)施用到體內(nèi)時(shí)具有高的生物利用度，從而減少劑量，同時(shí)表現(xiàn)出持久的效果。因此，它可以在施用時(shí)盡可能減少可能發(fā)生的患者疼痛和炎癥反應(yīng)。