1.一種用于預防或治療糖尿病、2型糖尿病、β細胞功能保護、肥胖癥、非酒精性脂肪性肝炎或神經退行性疾病的藥物組合物,所述藥物組合物包含由司美格魯肽或其藥學上可接受的鹽、生物利用度增強劑和可生物降解聚合物組成的緩釋微球,
2.一種用于預防或治療糖尿病、2型糖尿病、β細胞功能保護、肥胖癥、非酒精性脂肪性肝炎或神經退行性疾病的藥物組合物,所述藥物組合物包含由司美格魯肽或其藥學上可接受的鹽、初始釋放抑制劑和可生物降解聚合物組成的緩釋微球,
3.根據權利要求1或2所述的藥物組合物,其中,所述緩釋微球在體內施用時在24小時內釋放小于20%的司美格魯肽或其藥學上可接受的鹽。
4.根據權利要求1或2所述的藥物組合物,其中,所述緩釋微球在體內施用時在24小時內釋放小于15%的司美格魯肽或其藥學上可接受的鹽。
5.根據權利要求1或2所述的藥物組合物,其中,所述緩釋微球在體內施用時在24小時內釋放小于10%的司美格魯肽或其藥學上可接受的鹽。
6.根據權利要求1或2所述的藥物組合物,其中,所述可生物降解聚合物是選自由以下組成的組中的至少一種:選自由聚丙交酯(pla)、聚乙交酯(pga)、作為丙交酯和乙交酯的共聚物的聚丙交酯-共-乙交酯(plga)、聚二噁烷酮、聚己內酯(pcl)、聚丙交酯-共-乙交酯-共-己內酯(plgc)、聚丙交酯-共-羥甲基乙交酯(plgmga)、聚烷基碳酸酯、聚三亞甲基碳酸酯(ptmc)、聚丙交酯-共-三亞甲基碳酸酯(pltmc)、聚羥基丁酸(phb)、聚羥基丁酸酯-共-羥基戊酸酯(phbv)、聚原酸酯、聚酸酐、聚酸酐-共-酰亞胺、聚丙烯富馬酸酯、偽聚氨基酸、聚氰基丙烯酸烷基酯、聚磷腈、聚磷酸酯、聚(丁二酸丁二醇酯/丙交酯)(pbsla)組成的組中的聚合物;其兩種或更多種的共聚物或簡單混合物;所述聚合物與聚乙二醇(peg)的共聚物;以及其中所述聚合物或所述共聚物與糖綴合的聚合物-糖綴合物。
7.根據權利要求1或2所述的藥物組合物,其中,所述司美格魯肽的藥學上可接受的鹽是司美格魯肽的鈉鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、羥基萘甲酸鹽、萘二磺酸鹽或雙羥萘酸鹽。
8.根據權利要求1所述的藥物組合物,其中,所述生物利用度增強劑是由以下組成的組中的至少一種:癸酸鈉、磷酸氫二鈉、膽堿、葡甲胺、堿式碳酸鋁、二羥基鋁碳酸鈉、磷酸銨、組氨酸、hepes、hepps、精胺、亞精胺、腐胺、亞甲藍、脯氨酸、糖、甘油、表面活性劑、精氨酸、甘氨酸、鹽酸胍、尿素、氯化鈉、氯化鉀、三乙胺、乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、泊洛沙姆、芐星青霉素、普魯卡因、利多卡因、布比卡因、羅哌卡因、氧四環素、舒尼替尼、根瘤菌素、苯并呋喃、碳酸鎂、氫氧化鎂、氧化鎂、三硅酸鎂、碳酸鋅、氫氧化鋅、磷酸鋅、氫氧化鋁、磷酸鋁、二羥基氨基乙酸鋁、磷酸鈣、氫氧化鈣、氫氧化鎂鋁和苯并呋喃衍生物。
9.根據權利要求1所述的藥物組合物,還包含5ppm至2,000ppm的初始釋放抑制劑。
10.根據權利要求2或9所述的藥物組合物,其中,所述初始釋放抑制劑是選自堿金屬、堿土金屬或磷酸銨鹽、磷化物鹽、碳酸鹽、鉻酸鹽、重鉻酸鹽、氧化物、草酸鹽、硅酸鹽、硫酸鹽、硫化物鹽、亞硫酸鹽、酒石酸鹽、四硼酸鹽、硫代硫酸鹽、砷酸鹽、亞砷酸鹽、檸檬酸鹽、鐵氰化物鹽和氮化物鹽中的至少一種物質。
11.根據權利要求1或2所述的藥物組合物,其中,所述緩釋微球具有5μm至100μm的平均粒度。
12.根據權利要求1或2所述的藥物組合物,其中,所述緩釋微球的重量為20mg至1,000mg。
13.根據權利要求1或2所述的藥物組合物,其中,所述可生物降解聚合物具有0.16dl/g至1.7dl/g的特性粘度。
14.根據權利要求1或2所述的藥物組合物,還包含一種或多種釋放控制劑,所述一種或多種釋放控制劑選自由以下組成的組:丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一酸、月桂酸、十三酸、肉豆蔻酸、十五酸、棕櫚酸、十七酸、硬脂酸、十九酸、貝赫酸、花生酸、異巴豆酸、油酸、反油酸、山梨酸、亞油酸、花生四烯酸、苯甲酸、羥基萘甲酸、萘二甲酸、萘磺酸和帕莫酸。
15.一種制備由司美格魯肽或其藥學上可接受的鹽、生物利用度增強劑和可生物降解聚合物組成的微球的方法,所述方法包括以下步驟:
16.根據權利要求15所述的方法,其中,所述生物利用度增強劑是選自由以下組成的組中的至少一種:泊洛沙姆、芐星青霉素、普魯卡因、利多卡因、布比卡因、羅哌卡因、氧四環素、舒尼替尼、根瘤菌素和苯并呋喃。
17.一種制備由司美格魯肽或其藥學上可接受的鹽、生物利用度增強劑和可生物降解聚合物組成的微球的方法,所述方法包括以下步驟:
18.根據權利要求17所述的方法,其中,所述生物利用度增強劑是選自由以下組成的組中的至少一種:癸酸鈉、磷酸氫二鈉、膽堿、葡甲胺、堿式碳酸鋁、二羥基鋁碳酸鈉、磷酸銨、組氨酸、hepes、hepps、精胺、亞精胺、腐胺、亞甲藍、脯氨酸、糖、甘油、表面活性劑、精氨酸、甘氨酸、鹽酸胍、尿素、氯化鈉、氯化鉀、三亞乙基胺、乙醇胺、三乙醇胺和乙二胺。
19.一種用于制備由司美格魯肽或其藥學上可接受的鹽、生物利用度增強劑和可生物降解聚合物組成的微球的方法,所述方法包括以下步驟:
20.根據權利要求19所述的方法,其中,所述生物利用度增強劑是選自由以下組成的組中的至少一種:碳酸鎂、氫氧化鎂、氧化鎂、三硅酸鎂、碳酸鋅、氫氧化鋅、磷酸鋅、氫氧化鋁、磷酸鋁、二羥基氨基乙酸鋁、磷酸鈣、氫氧化鈣、氫氧化鎂鋁和苯并呋喃衍生物。
21.根據權利要求15至20中任一項所述的方法,其中,所述可生物降解聚合物是選自由以下組成的組中的至少一種:選自由聚丙交酯(pla)、聚乙交酯(pga)、作為丙交酯和乙交酯的共聚物的聚丙交酯-共-乙交酯(plga)、聚二噁烷酮、聚己內酯(pcl)、聚丙交酯-共-乙交酯-共-己內酯(plgc)、聚丙交酯-共-羥甲基乙交酯(plgmga)、聚烷基碳酸酯、聚三亞甲基碳酸酯(ptmc)、聚丙交酯-共-三亞甲基碳酸酯(pltmc)、聚羥基丁酸(phb)、聚羥基丁酸酯-共-羥基戊酸酯(phbv)、聚原酸酯、聚酸酐、聚酸酐-共-酰亞胺、聚丙烯富馬酸酯、偽聚氨基酸、聚氰基丙烯酸烷基酯、聚磷腈、聚磷酸酯、聚(丁二酸丁二醇酯/丙交酯)(pbsla)組成的組中的聚合物;其兩種或更多種的共聚物或簡單混合物;所述聚合物與聚乙二醇(peg)的共聚物;以及其中所述聚合物或所述共聚物與糖綴合的聚合物-糖綴合物。
22.根據權利要求15至20中任一項所述的方法,還包含一種或多種釋放控制劑,所述一種或多種釋放控制劑選自由以下組成的組:丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一酸、月桂酸、十三酸、肉豆蔻酸、十五酸、棕櫚酸、十七酸、硬脂酸、十九酸、花生酸、異巴豆酸、油酸、反油酸、山梨酸、亞油酸、花生四烯酸、羥基萘甲酸、萘二甲酸和帕莫酸。
23.根據權利要求15至20中任一項所述的方法,其中,步驟(a)或(a’)或(a”)中的所述有機溶劑是選自由以下組成的組中的至少一種:二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲乙酮、丙酮、乙腈、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、乙酸、甲醇、乙醇、丙醇和苯甲醇。
24.根據權利要求15至20中任一項所述的方法,其中,步驟(b)或(b’)或(b”)中的所述表面活性劑是聚乙烯醇。
25.根據權利要求15至20中任一項所述的方法,其中,步驟(b)或(b’)或(b”)中的所述連續相是水,或水與選自甲醇、乙醇、丙醇和乙酸乙酯的組中一種或多種的混合溶劑。
26.根據權利要求15至20中任一項所述的方法,其中,步驟(b)或(b’)或(b”)中的所述連續相包含初始釋放抑制劑。
27.根據權利要求26所述的方法,其中,所述初始釋放抑制劑的含量為基于所述連續相的總體積的0.05w/v%至20w/v%。
28.根據權利要求26所述的方法,其中,所述初始釋放抑制劑是選自由以下組成的組中的至少一種:磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀和磷酸氫二銨。
29.根據權利要求15至20中任一項所述的方法,其中,步驟(b)或(b’)或(b”)中的所述連續相具有7或更高的ph。
30.根據權利要求15至20中任一項所述的方法,其中,當體內施用制備的含有司美格魯肽或其藥學上可接受的鹽和生物利用度增強劑的緩釋微球時,司美格魯肽或其藥學上可接受的鹽在24小時內的釋放率小于15%。
31.根據權利要求15至20中任一項所述的方法,其中,當體內施用制備的含有司美格魯肽或其藥學上可接受的鹽和生物利用度增強劑的緩釋微球時,司美格魯肽或其藥學上可接受的鹽在24小時內的釋放率小于10%。