1.一種治療患有自身免疫性疾病或障礙的受試者的方法，所述自身免疫性疾病或障礙是例如，狼瘡(例如，系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)，例如，重度難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡(srsle)，或狼瘡腎炎)、系統(tǒng)性硬化病(例如，快速進(jìn)展的系統(tǒng)性硬化病(ssc)伴有顯著的肺部受累(例如對(duì)于自體hsct而言))、特發(fā)性炎癥性肌病(例如，多肌炎、皮肌炎、抗合成酶綜合征、免疫介導(dǎo)的壞死性肌病、包涵體肌炎、重疊肌炎、癌癥相關(guān)性肌炎、例如抗合成酶綜合征伴有ild)、血管炎(例如，anca相關(guān)性血管炎)、重度難治性干燥綜合征、重度難治性神經(jīng)免疫性疾病(例如重癥肌無(wú)力(mg)、視神經(jīng)脊髓炎(nmo)、mog相關(guān)疾病(mogad)、多發(fā)性硬化(ms))、重度難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、抗體介導(dǎo)的神經(jīng)免疫性疾病(例如，achr+和musk+重癥肌無(wú)力(mg)、aqp4+視神經(jīng)脊髓炎(nmo)、mogad(抗mog相關(guān)疾病)、nmdar+腦炎、或抗體相關(guān)神經(jīng)副腫瘤性疾病)、艾迪生病、肺出血腎炎綜合征、甲狀腺毒癥、慢性活動(dòng)性肝炎、復(fù)發(fā)性多軟骨炎、尋常型天皰瘡、或肌萎縮側(cè)索硬化，所述方法包括向所述受試者施用表達(dá)cd19嵌合抗原受體(car)或包含經(jīng)配置以表達(dá)cd19?car的核酸的細(xì)胞(例如，t細(xì)胞)群體，其中所述細(xì)胞群體通過(guò)包括以下的方法來(lái)制備：
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述刺激cd3/tcr復(fù)合物的藥劑是刺激cd3的藥劑(例如抗cd3抗體)，并且其中所述刺激共刺激分子的藥劑是刺激cd28、icos、cd27、hvem、light、cd40、4-1bb、ox40、dr3、gitr、cd30、tim1、cd2、cd226、或其任何組合的藥劑；任選地其中所述刺激cd3/tcr復(fù)合物的藥劑或所述刺激共刺激分子的藥劑選自抗體(例如單結(jié)構(gòu)域抗體(例如重鏈可變結(jié)構(gòu)域抗體)、肽體、fab片段、或scfv)、小分子、或配體(例如天然存在的配體、重組配體、或嵌合配體)；任選地其中所述刺激cd3/tcr復(fù)合物的藥劑或所述刺激共刺激分子的藥劑不包含珠；任選地其中所述刺激cd3/tcr復(fù)合物的藥劑包含抗cd3抗體，并且所述刺激共刺激分子的藥劑包含抗cd28抗體；任選地其中所述刺激cd3/tcr復(fù)合物的藥劑包含與膠體聚合物納米基質(zhì)共價(jià)附接的抗cd3抗體，并且所述刺激共刺激分子的藥劑包含與膠體聚合物納米基質(zhì)共價(jià)附接的抗cd28抗體；任選地其中所述刺激cd3/tcr復(fù)合物的藥劑和所述刺激共刺激分子的藥劑包含t細(xì)胞transacttm。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中與通過(guò)除不包括步驟(i)外其他方面類似的方法制備的細(xì)胞相比，步驟(i)增加來(lái)自步驟(iii)的所述細(xì)胞群體中表達(dá)car的細(xì)胞的百分比，例如來(lái)自步驟(iii)的所述細(xì)胞群體顯示更高百分比(例如至少高10％、20％、30％、40％、50％、或60％)的表達(dá)car的細(xì)胞。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的方法，其中
5.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的方法，其中
6.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的方法，其中
7.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的方法，其中
8.如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的方法，其中
9.如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的方法，其中
10.如權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的方法，其中與通過(guò)除步驟(iii)在步驟(i)開(kāi)始后超過(guò)26小時(shí)進(jìn)行，例如在步驟(i)開(kāi)始后超過(guò)5、6、7、8、9、10、11、或12天進(jìn)行外其他方面類似的方法制備的細(xì)胞相比，或與通過(guò)除進(jìn)一步包括在步驟(ii)之后和在步驟(iii)之前在體外擴(kuò)增所述細(xì)胞(例如t細(xì)胞)群體超過(guò)3天，例如5、6、7、8、或9天外其他方面類似的方法制備的細(xì)胞相比，來(lái)自步驟(iii)的所述細(xì)胞群體在與表達(dá)由所述car識(shí)別的抗原的細(xì)胞一起孵育后以更高的水平(例如至少高2、4、6、8、10、12、或14倍)分泌il-2。
11.如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的方法，其中與通過(guò)除步驟(iii)在步驟(i)開(kāi)始后超過(guò)26小時(shí)進(jìn)行，例如在步驟(i)開(kāi)始后超過(guò)5、6、7、8、9、10、11、或12天進(jìn)行外其他方面類似的方法制備的細(xì)胞相比，或與通過(guò)除進(jìn)一步包括在步驟(ii)之后和在步驟(iii)之前在體外擴(kuò)增所述細(xì)胞(例如t細(xì)胞)群體超過(guò)3天，例如5、6、7、8、或9天外其他方面類似的方法制備的細(xì)胞相比，來(lái)自步驟(iii)的所述細(xì)胞群體在體內(nèi)施用于所述受試者后持續(xù)更長(zhǎng)時(shí)間或以更高的水平擴(kuò)增。
12.如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的方法，其中與通過(guò)除步驟(iii)在步驟(i)開(kāi)始后超過(guò)26小時(shí)進(jìn)行，例如在步驟(i)開(kāi)始后超過(guò)5、6、7、8、9、10、11、或12天進(jìn)行外其他方面類似的方法制備的細(xì)胞相比，或與通過(guò)除進(jìn)一步包括在步驟(ii)之后和在步驟(iii)之前在體外擴(kuò)增所述細(xì)胞(例如t細(xì)胞)群體超過(guò)3天，例如5、6、7、8、或9天外其他方面類似的方法制備的細(xì)胞相比，來(lái)自步驟(iii)的所述細(xì)胞群體在體內(nèi)施用于所述受試者后顯示出更強(qiáng)的活性(例如在低劑量下具有更強(qiáng)的活性，例如不超過(guò)0.15x?106、0.2x?106、0.25x?106、或0.3x?106個(gè)表達(dá)car的活細(xì)胞的劑量)。
13.如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的方法，例如，如通過(guò)活細(xì)胞數(shù)目進(jìn)行評(píng)估，與在步驟(i)開(kāi)始時(shí)的所述細(xì)胞群體相比，來(lái)自步驟(iii)的所述細(xì)胞群體不擴(kuò)增，或擴(kuò)增不超過(guò)5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、或40％，例如不超過(guò)10％，任選地其中來(lái)自步驟(iii)的所述細(xì)胞群體中的活細(xì)胞數(shù)目較步驟(i)開(kāi)始時(shí)的所述細(xì)胞群體中的活細(xì)胞數(shù)目減少。
14.如權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的方法，其中與步驟(i)開(kāi)始時(shí)的所述細(xì)胞群體相比，來(lái)自步驟(iii)的所述細(xì)胞群體不擴(kuò)增或擴(kuò)增少于2小時(shí)，例如少于1或1.5小時(shí)。
15.如權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟(i)和/或(ii)在包含il-2、il-15(例如hetil-15(il15/sil-15ra))、il-7、il-21、il-6(例如il-6/sil-6ra)、lsd1抑制劑、malt1抑制劑、或其組合的細(xì)胞培養(yǎng)基(例如無(wú)血清培養(yǎng)基)中進(jìn)行。
16.如權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟(i)和/或(ii)在包含血清替代物的無(wú)血清細(xì)胞培養(yǎng)基中進(jìn)行。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述血清替代物是ctstm免疫細(xì)胞血清替代物(icsr)。
18.如權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)所述的方法，所述方法進(jìn)一步包括在步驟(i)之前：
19.如權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)所述的方法，所述方法進(jìn)一步包括在步驟(i)之前：接受從來(lái)自實(shí)體，例如實(shí)驗(yàn)室、醫(yī)院或醫(yī)療保健提供者的白細(xì)胞單采產(chǎn)物(或造血組織的替代性來(lái)源，如從全血、骨髓、或器官活檢物或摘除物(例如胸腺切除術(shù))中分離的冷凍保存的t細(xì)胞)中分離的冷凍保存的t細(xì)胞。
20.如權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)所述的方法，所述方法進(jìn)一步包括在步驟(i)之前：
21.如權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)所述的方法，所述方法進(jìn)一步包括步驟(vi)：
22.如權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟(i)或步驟(1)開(kāi)始時(shí)的所述細(xì)胞群體已經(jīng)富集了表達(dá)il6r的細(xì)胞(例如對(duì)il6rα和/或il6rβ呈陽(yáng)性的細(xì)胞)。
23.如權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟(i)或步驟(1)開(kāi)始時(shí)的所述細(xì)胞群體包含不少于50％、60％、或70％的表達(dá)il6r的細(xì)胞(例如對(duì)il6rα和/或il6rβ呈陽(yáng)性的細(xì)胞)。
24.如權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟(i)和(ii)或步驟(1)和(2)在包含il-15(例如hetil-15(il15/sil-15ra))的細(xì)胞培養(yǎng)基中進(jìn)行。
25.如權(quán)利要求24所述的方法，其中例如10、15、20、或25天后，il-15增加所述細(xì)胞群體擴(kuò)增的能力。
26.如權(quán)利要求24所述的方法，其中il-15增加所述細(xì)胞群體中表達(dá)il6rβ的細(xì)胞的百分比。
27.一種治療患有自身免疫性疾病或障礙的受試者的方法，所述自身免疫性疾病或障礙是例如，狼瘡(例如，系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)，例如，重度難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡(srsle)，或狼瘡腎炎)、系統(tǒng)性硬化病(例如，快速進(jìn)展的系統(tǒng)性硬化病(ssc)伴有顯著的肺部受累(例如對(duì)于自體hsct而言))、特發(fā)性炎癥性肌病(例如，多肌炎、皮肌炎、抗合成酶綜合征、免疫介導(dǎo)的壞死性肌病、包涵體肌炎、重疊肌炎、癌癥相關(guān)性肌炎、例如抗合成酶綜合征伴有ild)、血管炎(例如，anca相關(guān)性血管炎)、重度難治性干燥綜合征、重度難治性神經(jīng)免疫性疾病(例如重癥肌無(wú)力(mg)、視神經(jīng)脊髓炎(nmo)、mog相關(guān)疾病(mogad)、多發(fā)性硬化(ms))、重度難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、抗體介導(dǎo)的神經(jīng)免疫性疾病(例如，achr+和musk+重癥肌無(wú)力(mg)、aqp4+視神經(jīng)脊髓炎(nmo)、mogad(抗mog相關(guān)疾病)、nmdar+腦炎、或抗體相關(guān)神經(jīng)副腫瘤性疾病)、艾迪生病、肺出血腎炎綜合征、甲狀腺毒癥、慢性活動(dòng)性肝炎、復(fù)發(fā)性多軟骨炎、尋常型天皰瘡、或肌萎縮側(cè)索硬化，所述方法包括向所述受試者施用經(jīng)工程化以表達(dá)cd19car的細(xì)胞群體(“表達(dá)car的細(xì)胞群體”)，所述群體包含：
28.一種治療患有自身免疫性疾病或障礙的受試者的方法，所述自身免疫性疾病或障礙是例如，狼瘡(例如，系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)，例如，重度難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡(srsle)，或狼瘡腎炎)、系統(tǒng)性硬化病(例如，快速進(jìn)展的系統(tǒng)性硬化病(ssc)伴有顯著的肺部受累(例如對(duì)于自體hsct而言))、特發(fā)性炎癥性肌病(例如，多肌炎、皮肌炎、抗合成酶綜合征、免疫介導(dǎo)的壞死性肌病、包涵體肌炎、重疊肌炎、癌癥相關(guān)性肌炎、例如抗合成酶綜合征伴有ild)、血管炎(例如，anca相關(guān)性血管炎)、重度難治性干燥綜合征、重度難治性神經(jīng)免疫性疾病(例如重癥肌無(wú)力(mg)、視神經(jīng)脊髓炎(nmo)、mog相關(guān)疾病(mogad)、多發(fā)性硬化(ms))、重度難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、抗體介導(dǎo)的神經(jīng)免疫性疾病(例如，achr+和musk+重癥肌無(wú)力(mg)、aqp4+視神經(jīng)脊髓炎(nmo)、mogad(抗mog相關(guān)疾病)、nmdar+腦炎、或抗體相關(guān)神經(jīng)副腫瘤性疾病)、艾迪生病、肺出血腎炎綜合征、甲狀腺毒癥、慢性活動(dòng)性肝炎、復(fù)發(fā)性多軟骨炎、尋常型天皰瘡、或肌萎縮側(cè)索硬化，所述方法包括向所述受試者施用經(jīng)工程化以表達(dá)cd19car的細(xì)胞群體(“表達(dá)car的細(xì)胞群體”)，其中：
29.一種治療患有自身免疫性疾病或障礙的受試者的方法，所述自身免疫性疾病或障礙是例如，狼瘡(例如，系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)，例如，重度難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡(srsle)，或狼瘡腎炎)、系統(tǒng)性硬化病(例如，快速進(jìn)展的系統(tǒng)性硬化病(ssc)伴有顯著的肺部受累(例如對(duì)于自體hsct而言))、特發(fā)性炎癥性肌病(例如，多肌炎、皮肌炎、抗合成酶綜合征、免疫介導(dǎo)的壞死性肌病、包涵體肌炎、重疊肌炎、癌癥相關(guān)性肌炎、例如抗合成酶綜合征伴有ild)、血管炎(例如，anca相關(guān)性血管炎)、重度難治性干燥綜合征、重度難治性神經(jīng)免疫性疾病(例如重癥肌無(wú)力(mg)、視神經(jīng)脊髓炎(nmo)、mog相關(guān)疾病(mogad)、多發(fā)性硬化(ms))、重度難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、抗體介導(dǎo)的神經(jīng)免疫性疾病(例如，achr+和musk+重癥肌無(wú)力(mg)、aqp4+視神經(jīng)脊髓炎(nmo)、mogad(抗mog相關(guān)疾病)、nmdar+腦炎、或抗體相關(guān)神經(jīng)副腫瘤性疾病)、艾迪生病、肺出血腎炎綜合征、甲狀腺毒癥、慢性活動(dòng)性肝炎、復(fù)發(fā)性多軟骨炎、尋常型天皰瘡、或肌萎縮側(cè)索硬化，所述方法包括向所述受試者施用瑞達(dá)基奧侖賽。
30.一種治療患有重度難治性自身免疫性疾病的受試者的方法，所述方法包括向所述受試者施用瑞達(dá)基奧侖賽。
31.如權(quán)利要求30所述的方法，其中重度難治性自身免疫性疾病選自系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡腎炎、特發(fā)性炎癥性肌病、系統(tǒng)性硬化病和anca相關(guān)性血管炎。
32.如權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述狼瘡是系統(tǒng)性紅斑狼瘡。
33.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述sle是重度難治性sle(srsle)。
34.如權(quán)利要求1-28中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述cd19?car包含cd19結(jié)合結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域、和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域。
35.如權(quán)利要求34所述的方法，其中
36.一種治療患有重度難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡(srsle)的受試者的方法，所述方法包括以足以治療所述srsle的量向所述受試者施用包含cd19嵌合抗原受體(cd19?car)或包含編碼所述cd19?car的核酸的細(xì)胞群體，
37.如權(quán)利要求36所述的方法，其中
38.如權(quán)利要求1-28、36或37中任一項(xiàng)所述的方法，其中將所述表達(dá)car的細(xì)胞(例如表達(dá)cd19?car的細(xì)胞)群體按約0.5x?106至50x?106個(gè)表達(dá)car的活細(xì)胞，例如約5x?106個(gè)表達(dá)car的活細(xì)胞的劑量施用，任選地其中將所述表達(dá)car的細(xì)胞(例如，表達(dá)cd19?car的細(xì)胞)群體按5x?106個(gè)表達(dá)car的活細(xì)胞的劑量施用。
39.如權(quán)利要求1-28、36或37中任一項(xiàng)所述的方法，其中將所述表達(dá)car的細(xì)胞(例如表達(dá)cd19?car的細(xì)胞)群體按約2.5x?106至2.5x?108個(gè)表達(dá)car的活細(xì)胞，例如約1.25x?107個(gè)表達(dá)car的活細(xì)胞的劑量施用，任選地其中將所述表達(dá)car的細(xì)胞(例如，表達(dá)cd19?car的細(xì)胞)群體按1.25x?107個(gè)表達(dá)car的活細(xì)胞的劑量施用。
40.如權(quán)利要求1-28、36或37中任一項(xiàng)所述的方法，其中將所述表達(dá)car的細(xì)胞(例如表達(dá)cd19?car的細(xì)胞)群體按約1.25x?107至1.25x?109個(gè)表達(dá)car的活細(xì)胞，例如約1.25x?108個(gè)表達(dá)car的活細(xì)胞的劑量施用，任選地其中將所述表達(dá)car的細(xì)胞(例如，表達(dá)cd19car的細(xì)胞)群體按1.25x?108個(gè)表達(dá)car的活細(xì)胞的劑量施用。
41.如權(quán)利要求1-28、36或37中任一項(xiàng)所述的方法，其中將所述表達(dá)car的細(xì)胞(例如表達(dá)cd19?car的細(xì)胞)群體按約2.5x?106至2.5x?108個(gè)表達(dá)car的活細(xì)胞，例如約1x?107或5x107個(gè)表達(dá)car的活細(xì)胞的劑量施用。
42.一種治療患有重度難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡(srsle)的受試者的方法，所述方法包括以足以治療所述srsle的量向所述受試者施用瑞達(dá)基奧侖賽，
43.如權(quán)利要求29-33或42中任一項(xiàng)所述的方法，其中將瑞達(dá)基奧侖賽按約0.5x?106至50x?106個(gè)car陽(yáng)性活細(xì)胞，例如，約5x?106個(gè)car陽(yáng)性活細(xì)胞的劑量施用，任選地其中將瑞達(dá)基奧侖賽按5x?106個(gè)car陽(yáng)性活細(xì)胞的劑量施用。
44.如權(quán)利要求29-33或42中任一項(xiàng)所述的方法，其中將瑞達(dá)基奧侖賽按約2.5x?106至2.5x?108個(gè)表達(dá)car的活細(xì)胞，例如，約1.25x107個(gè)car陽(yáng)性活細(xì)胞的劑量施用，任選地其中將瑞達(dá)基奧侖賽按1.25x?107個(gè)car陽(yáng)性活細(xì)胞的劑量施用。
45.如權(quán)利要求29-33或42中任一項(xiàng)所述的方法，其中將瑞達(dá)基奧侖賽按約1.25x?107至1.25x?109個(gè)表達(dá)car的活細(xì)胞，例如，約1.25x?108個(gè)car陽(yáng)性活細(xì)胞的劑量施用，任選地其中將瑞達(dá)基奧侖賽按1.25x?108個(gè)car陽(yáng)性活細(xì)胞的劑量施用。
46.如權(quán)利要求29-33或42中任一項(xiàng)所述的方法，其中將瑞達(dá)基奧侖賽按約2.5x?106至2.5x?108個(gè)car陽(yáng)性活細(xì)胞，例如，約1x?107或5x?107個(gè)car陽(yáng)性活細(xì)胞的劑量施用。
47.一種治療患有狼瘡(例如，系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)，例如，重度難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡(srsle)，或狼瘡腎炎)的受試者的方法，所述方法包括向所述受試者施用表達(dá)cd19嵌合抗原受體(cd19?car)或包含經(jīng)配置以表達(dá)cd19?car的核酸的細(xì)胞群體，其中將所述細(xì)胞按0.5–50x?106個(gè)car+t活細(xì)胞(例如，5-12.5x?106個(gè)car+t活細(xì)胞)的劑量施用。
48.一種治療患有狼瘡(例如，系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)，例如，重度難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡(srsle)，或狼瘡腎炎)的受試者的方法，所述方法包括向所述受試者施用瑞達(dá)基奧侖賽，其中將瑞達(dá)基奧侖賽按0.5–50x?106個(gè)car+t活細(xì)胞(例如，5-12.5x?106個(gè)car+t活細(xì)胞)的劑量施用。
49.如權(quán)利要求47或48中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述狼瘡是系統(tǒng)性紅斑狼瘡。
50.如權(quán)利要求49所述的方法，其中所述sle是重度難治性sle(srsle)，其中任選地所述受試者具有腎臟受累。
51.如權(quán)利要求47、49或50中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述car包含cd19結(jié)合結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域、和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域。
52.如權(quán)利要求47或49-51中任一項(xiàng)所述的方法，其中
53.如權(quán)利要求1-28、32-41、47或49-52中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述cd19結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含重鏈互補(bǔ)決定區(qū)1(hc?cdr1)、hc?cdr2、hc?cdr3、輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)1(lc?cdr?1)、lccdr2和lc?cdr3，其中：
54.如權(quán)利要求1-26、34-41、47、49-53中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述cd19結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含vh和vl，其中所述vh和vl通過(guò)接頭連接，任選地其中所述接頭包含seq?id?no:63或104的氨基酸序列。
55.如權(quán)利要求1-26、34-41、47、49-54中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述cd19結(jié)合結(jié)構(gòu)域通過(guò)鉸鏈區(qū)與所述跨膜結(jié)構(gòu)域連接，任選地其中：
56.如權(quán)利要求34-41、47、49-55中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域包含初級(jí)信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域，任選地其中所述初級(jí)信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域包含源自cd3ζ、tcrζ、fcrγ、fcrβ、cd3γ、cd3δ、cd3ε、cd5、cd22、cd79a、cd79b、cd278(icos)、fcεri、dap10、dap12、或cd66d的功能性信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域，任選地其中：
57.如權(quán)利要求34-41、47、49-56中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域包含共刺激信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域，任選地其中所述共刺激信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域包含源自mhc?i類分子、tnf受體蛋白、免疫球蛋白樣蛋白、細(xì)胞因子受體、整聯(lián)蛋白、信號(hào)傳導(dǎo)淋巴細(xì)胞活化分子(slam蛋白)、激活性nk細(xì)胞受體、btla、toll配體受體、ox40、cd2、cd7、cd27、cd28、cd30、cd40、cds、icam-1、4-1bb(cd137)、b7-h3、icos(cd278)、gitr、baffr、light、hvem(lightr)、kirds2、slamf7、nkp80(klrf1)、nkp44、nkp30、nkp46、cd19、cd4、cd8α、cd8β、il2rβ、il2rγ、il7rα、itga4、vla1、cd49a、itga4、ia4、cd49d、itga6、vla-6、cd49f、itgad、cd11d、itgae、cd103、itgal、cd11a、lfa-1、itgam、cd11b、itgax、cd11c、itgb1、cd29、itgb2、cd18、itgb7、nkg2d、nkg2c、tnfr2、trance/rankl、dnam1(cd226)、slamf4(cd244、2b4)、cd84、cd96(tactile)、ceacam1、crtam、ly9(cd229)、cd160(by55)、psgl1、cd100(sema4d)、cd69、slamf6(ntb-a、ly108)、slam(slamf1、cd150、ipo-3)、blame(slamf8)、selplg(cd162)、ltbr、lat、gads、slp-76、pag/cbp、cd19a、cd28-ox40、cd28-4-1bb、或與cd83特異性結(jié)合的配體的功能性信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域，任選地其中：
58.如權(quán)利要求34-41、47、49-57中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域包含源自4-1bb的功能性信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域和源自cd3ζ的功能性信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域，任選地其中所述細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域包含seq?id?no:7的氨基酸序列(或與其具有至少約85％、90％、95％、或99％序列同一性的氨基酸序列)和seq?id?no:9或10的氨基酸序列(或與其具有至少約85％、90％、95％、或99％序列同一性的氨基酸序列)，任選地其中所述細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域包含seq?id?no:7的氨基酸序列和seq?id?no:9或10的氨基酸序列。
59.如權(quán)利要求1-28、32-41、47或49-58中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述car進(jìn)一步包含含有seq?id?no:1的氨基酸序列的前導(dǎo)序列。
60.如權(quán)利要求1-28、32-41、47、49-59中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述cd19?car包含seq?id?no:301的氨基酸序列，或與其具有至少80％、85％、90％、95％、或99％同一性的序列。
61.如權(quán)利要求1-28、32-41、47、49-60中任一項(xiàng)所述的方法，其中編碼所述cd19?car的所述核酸分子包含seq?id?no:302的核苷酸序列，或與其具有至少80％、85％、90％、95％、或99％同一性的序列。
62.如權(quán)利要求1-61中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者先前已經(jīng)用以下中的一種或多種治療，或者同時(shí)用以下中的一種或多種治療：抗瘧藥(例如，羥氯喹或奎納克林)、糖皮質(zhì)激素(例如，潑尼松)、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑(例如，氨甲蝶呤、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、環(huán)磷酰胺或他克莫司)、生物藥劑(例如，貝利木單抗、利妥昔單抗、改善疾病的抗風(fēng)濕藥(dmard)(例如，來(lái)氟米特)。
63.如權(quán)利要求1-62中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者已被鑒定對(duì)包括兩種或更多種免疫抑制療法(例如，霉酚酸酯或環(huán)磷酰胺)與糖皮質(zhì)激素的組合)和一種生物藥劑的治療沒(méi)有應(yīng)答。
64.如權(quán)利要求1-63中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者先前沒(méi)有接受包括cd19car(例如，瑞達(dá)基奧侖賽)、過(guò)繼性t細(xì)胞療法或基因療法產(chǎn)物的療法。
65.如權(quán)利要求1-64中任一項(xiàng)所述的方法，其中在施用所述cd19car(例如，瑞達(dá)基奧侖賽)之前，所述受試者接受淋巴細(xì)胞耗減療法。
66.如權(quán)利要求65所述的方法，其中在施用所述cd19?car(例如，瑞達(dá)基奧侖賽)之前約兩周，所述受試者接受淋巴細(xì)胞耗減療法。
67.如權(quán)利要求65或66所述的方法，其中所述淋巴細(xì)胞耗減療法包括氟達(dá)拉濱(例如，25mg/m2?iv，每天三劑)和環(huán)磷酰胺(例如，250mg/m2?iv，每天三劑)。
68.如權(quán)利要求1-67中任一項(xiàng)所述的方法，所述方法進(jìn)一步包括向所述受試者施用第二治療劑。
69.如權(quán)利要求68所述的方法，其中將所述第二治療劑在施用所述表達(dá)car的細(xì)胞群體或瑞達(dá)基奧侖賽之前、同時(shí)或之后施用。
70.如權(quán)利要求1-69中任一項(xiàng)所述的方法，其中監(jiān)測(cè)所述受試者的細(xì)胞因子釋放綜合征的跡象，例如持續(xù)至少2、2.5、3、3.5、或4天，例如持續(xù)約3天。
71.如權(quán)利要求1-70中任一項(xiàng)所述的方法，其中(i)在施用皮質(zhì)類固醇之前和/或(ii)當(dāng)絕對(duì)t細(xì)胞計(jì)數(shù)≥300/mm3時(shí)進(jìn)行白細(xì)胞單采。
72.一種制備表達(dá)嵌合抗原受體(car)的細(xì)胞(例如t細(xì)胞)群體的方法，所述方法包括：
73.如權(quán)利要求72所述的方法，其中所述刺激cd3/tcr復(fù)合物的藥劑是刺激cd3的藥劑(例如抗cd3抗體)，并且其中所述刺激共刺激分子的藥劑是刺激cd28、icos、cd27、hvem、light、cd40、4-1bb、ox40、dr3、gitr、cd30、tim1、cd2、cd226、或其任何組合的藥劑；任選地其中所述刺激cd3/tcr復(fù)合物的藥劑或所述刺激共刺激分子的藥劑選自抗體(例如單結(jié)構(gòu)域抗體(例如重鏈可變結(jié)構(gòu)域抗體)、肽體、fab片段、或scfv)、小分子、或配體(例如天然存在的配體、重組配體、或嵌合配體)；任選地其中所述刺激cd3/tcr復(fù)合物的藥劑或所述刺激共刺激分子的藥劑不包含珠；任選地其中所述刺激cd3/tcr復(fù)合物的藥劑包含抗cd3抗體，并且所述刺激共刺激分子的藥劑包含抗cd28抗體；任選地其中所述刺激cd3/tcr復(fù)合物的藥劑包含與膠體聚合物納米基質(zhì)共價(jià)附接的抗cd3抗體，并且所述刺激共刺激分子的藥劑包含與膠體聚合物納米基質(zhì)共價(jià)附接的抗cd28抗體；任選地其中所述刺激cd3/tcr復(fù)合物的藥劑和所述刺激共刺激分子的藥劑包含t細(xì)胞transacttm。
74.如權(quán)利要求72或73所述的方法，其中與通過(guò)除不包括步驟(i)外其他方面類似的方法制備的細(xì)胞相比，步驟(i)增加來(lái)自步驟(iii)的所述細(xì)胞群體中表達(dá)car的細(xì)胞的百分比，例如來(lái)自步驟(iii)的所述細(xì)胞群體顯示更高百分比(例如至少高10％、20％、30％、40％、50％、或60％)的表達(dá)car的細(xì)胞。
75.如權(quán)利要求72-74中任一項(xiàng)所述的方法，其中
76.如權(quán)利要求72-74中任一項(xiàng)所述的方法，其中
77.如權(quán)利要求72-76中任一項(xiàng)所述的方法，其中
78.如權(quán)利要求72-77中任一項(xiàng)所述的方法，其中
79.如權(quán)利要求72-78中任一項(xiàng)所述的方法，其中
80.如權(quán)利要求72-79中任一項(xiàng)所述的方法，其中
81.如權(quán)利要求72-80中任一項(xiàng)所述的方法，其中與通過(guò)除步驟(iii)在步驟(i)開(kāi)始后超過(guò)26小時(shí)進(jìn)行，例如在步驟(i)開(kāi)始后超過(guò)5、6、7、8、9、10、11、或12天進(jìn)行外其他方面類似的方法制備的細(xì)胞相比，或與通過(guò)除進(jìn)一步包括在步驟(ii)之后和在步驟(iii)之前在體外擴(kuò)增所述細(xì)胞(例如t細(xì)胞)群體超過(guò)3天，例如5、6、7、8、或9天外其他方面類似的方法制備的細(xì)胞相比，來(lái)自步驟(iii)的所述細(xì)胞群體在與表達(dá)由所述car識(shí)別的抗原的細(xì)胞一起孵育后以更高的水平(例如至少高2、4、6、8、10、12、或14倍)分泌il-2。
82.如權(quán)利要求72-81中任一項(xiàng)所述的方法，其中與通過(guò)除步驟(iii)在步驟(i)開(kāi)始后超過(guò)26小時(shí)進(jìn)行，例如在步驟(i)開(kāi)始后超過(guò)5、6、7、8、9、10、11、或12天進(jìn)行外其他方面類似的方法制備的細(xì)胞相比，或與通過(guò)除進(jìn)一步包括在步驟(ii)之后和在步驟(iii)之前在體外擴(kuò)增所述細(xì)胞(例如t細(xì)胞)群體超過(guò)3天，例如5、6、7、8、或9天外其他方面類似的方法制備的細(xì)胞相比，來(lái)自步驟(iii)的所述細(xì)胞群體在體內(nèi)施用于所述受試者后持續(xù)更長(zhǎng)時(shí)間或以更高的水平擴(kuò)增。
83.如權(quán)利要求72-82中任一項(xiàng)所述的方法，其中與通過(guò)除步驟(iii)在步驟(i)開(kāi)始后超過(guò)26小時(shí)進(jìn)行，例如在步驟(i)開(kāi)始后超過(guò)5、6、7、8、9、10、11、或12天進(jìn)行外其他方面類似的方法制備的細(xì)胞相比，或與通過(guò)除進(jìn)一步包括在步驟(ii)之后和在步驟(iii)之前在體外擴(kuò)增所述細(xì)胞(例如t細(xì)胞)群體超過(guò)3天，例如5、6、7、8、或9天外其他方面類似的方法制備的細(xì)胞相比，來(lái)自步驟(iii)的所述細(xì)胞群體在體內(nèi)施用于所述受試者后顯示出更強(qiáng)的活性(例如在低劑量下具有更強(qiáng)的活性，例如不超過(guò)0.15x?106、0.2x?106、0.25x?106、或0.3x?106個(gè)表達(dá)car的活細(xì)胞的劑量)。
84.如權(quán)利要求72-83中任一項(xiàng)所述的方法，例如，如通過(guò)活細(xì)胞數(shù)目進(jìn)行評(píng)估，與在步驟(i)開(kāi)始時(shí)的所述細(xì)胞群體相比，來(lái)自步驟(iii)的所述細(xì)胞群體不擴(kuò)增，或擴(kuò)增不超過(guò)5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、或40％，例如不超過(guò)10％，任選地其中來(lái)自步驟(iii)的所述細(xì)胞群體中的活細(xì)胞數(shù)目較步驟(i)開(kāi)始時(shí)的所述細(xì)胞群體中的活細(xì)胞數(shù)目減少。
85.如權(quán)利要求72-84中任一項(xiàng)所述的方法，其中與步驟(i)開(kāi)始時(shí)的所述細(xì)胞群體相比，來(lái)自步驟(iii)的所述細(xì)胞群體不擴(kuò)增或擴(kuò)增少于2小時(shí)，例如少于1或1.5小時(shí)。
86.如權(quán)利要求72-85中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟(i)和/或(ii)在包含il-2、il-15(例如hetil-15(il15/sil-15ra))、il-7、il-21、il-6(例如il-6/sil-6ra)、lsd1抑制劑、malt1抑制劑、或其組合的細(xì)胞培養(yǎng)基(例如無(wú)血清培養(yǎng)基)中進(jìn)行。
87.如權(quán)利要求72-86中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟(i)和/或(ii)在包含血清替代物的無(wú)血清細(xì)胞培養(yǎng)基中進(jìn)行。
88.如權(quán)利要求87所述的方法，其中所述血清替代物是ctstm免疫細(xì)胞血清替代物(icsr)。
89.如權(quán)利要求72-88中任一項(xiàng)所述的方法，所述方法進(jìn)一步包括在步驟(i)之前：
90.如權(quán)利要求72-88中任一項(xiàng)所述的方法，所述方法進(jìn)一步包括在步驟(i)之前：接受從來(lái)自實(shí)體，例如實(shí)驗(yàn)室、醫(yī)院或醫(yī)療保健提供者的白細(xì)胞單采產(chǎn)物(或造血組織的替代性來(lái)源，如從全血、骨髓、或器官活檢物或摘除物(例如胸腺切除術(shù))中分離的冷凍保存的t細(xì)胞)中分離的冷凍保存的t細(xì)胞。
91.如權(quán)利要求72-88中任一項(xiàng)所述的方法，所述方法進(jìn)一步包括在步驟(i)之前：
92.如權(quán)利要求72-91中任一項(xiàng)所述的方法，所述方法進(jìn)一步包括步驟(vi)：
93.如權(quán)利要求72-92中任一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟(i)或步驟(1)開(kāi)始時(shí)的所述細(xì)胞群體已經(jīng)富集了表達(dá)il6r的細(xì)胞(例如對(duì)il6rα和/或il6rβ呈陽(yáng)性的細(xì)胞)。
94.如權(quán)利要求72-93中任一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟(i)或步驟(1)開(kāi)始時(shí)的所述細(xì)胞群體包含不少于50％、60％、或70％的表達(dá)il6r的細(xì)胞(例如對(duì)il6rα和/或il6rβ呈陽(yáng)性的細(xì)胞)。
95.如權(quán)利要求72-94中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟(i)和(ii)或步驟(1)和(2)在包含il-15(例如hetil-15(il15/sil-15ra))的細(xì)胞培養(yǎng)基中進(jìn)行。
96.如權(quán)利要求95所述的方法，其中例如10、15、20、或25天后，il-15增加所述細(xì)胞群體擴(kuò)增的能力。
97.如權(quán)利要求95所述的方法，其中il-15增加所述細(xì)胞群體中表達(dá)il6rβ的細(xì)胞的百分比。
98.如權(quán)利要求72-97中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述狼瘡是系統(tǒng)性紅斑狼瘡。
99.如權(quán)利要求98所述的方法，其中所述sle是重度難治性sle(srsle)。
100.如權(quán)利要求72-99中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述car包含抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域、和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域。
101.如權(quán)利要求100所述的方法，其中所述抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域與狼瘡相關(guān)的b細(xì)胞抗原(例如，cd19)結(jié)合。
102.如權(quán)利要求100或101所述的方法，其中所述抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含本文披露的cdr、vh、vl、scfv或car序列。
103.如權(quán)利要求100或101中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含cd19結(jié)合結(jié)構(gòu)域，所述cd19結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含重鏈互補(bǔ)決定區(qū)1(hc?cdr1)、hc?cdr2、hc?cdr3、輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)1(lc?cdr?1)、lc?cdr2和lc?cdr3，其中：
104.如權(quán)利要求100-103中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含vh和vl，其中所述vh和vl通過(guò)接頭連接，任選地其中所述接頭包含seq?id?no:63或104的氨基酸序列。
105.如權(quán)利要求100-104中任一項(xiàng)所述的方法，其中
106.如權(quán)利要求100-105中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域通過(guò)鉸鏈區(qū)與所述跨膜結(jié)構(gòu)域連接，任選地其中：
107.如權(quán)利要求100-106中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域包含初級(jí)信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域，任選地其中所述初級(jí)信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域包含源自cd3ζ、tcrζ、fcrγ、fcrβ、cd3γ、cd3δ、cd3ε、cd5、cd22、cd79a、cd79b、cd278(icos)、fcεri、dap10、dap12、或cd66d的功能性信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域，任選地其中：
108.如權(quán)利要求100-107中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域包含共刺激信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域，任選地其中所述共刺激信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域包含源自mhc?i類分子、tnf受體蛋白、免疫球蛋白樣蛋白、細(xì)胞因子受體、整聯(lián)蛋白、信號(hào)傳導(dǎo)淋巴細(xì)胞活化分子(slam蛋白)、激活性nk細(xì)胞受體、btla、toll配體受體、ox40、cd2、cd7、cd27、cd28、cd30、cd40、cds、icam-1、4-1bb(cd137)、b7-h3、icos(cd278)、gitr、baffr、light、hvem(lightr)、kirds2、slamf7、nkp80(klrf1)、nkp44、nkp30、nkp46、cd19、cd4、cd8α、cd8β、il2rβ、il2rγ、il7rα、itga4、vla1、cd49a、itga4、ia4、cd49d、itga6、vla-6、cd49f、itgad、cd11d、itgae、cd103、itgal、cd11a、lfa-1、itgam、cd11b、itgax、cd11c、itgb1、cd29、itgb2、cd18、itgb7、nkg2d、nkg2c、tnfr2、trance/rankl、dnam1(cd226)、slamf4(cd244、2b4)、cd84、cd96(tactile)、ceacam1、crtam、ly9(cd229)、cd160(by55)、psgl1、cd100(sema4d)、cd69、slamf6(ntb-a、ly108)、slam(slamf1、cd150、ipo-3)、blame(slamf8)、selplg(cd162)、ltbr、lat、gads、slp-76、pag/cbp、cd19a、cd28-ox40、cd28-4-1bb、或與cd83特異性結(jié)合的配體的功能性信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域，任選地其中：
109.如權(quán)利要求100-108中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域包含源自4-1bb的功能性信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域和源自cd3ζ的功能性信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域，任選地其中所述細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域包含seq?id?no:7的氨基酸序列(或與其具有至少約85％、90％、95％、或99％序列同一性的氨基酸序列)和seq?id?no:9或10的氨基酸序列(或與其具有至少約85％、90％、95％、或99％序列同一性的氨基酸序列)，任選地其中所述細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域包含seq?id?no:7的氨基酸序列和seq?id?no:9或10的氨基酸序列。
110.如權(quán)利要求100-109中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述car進(jìn)一步包含含有seq?idno:1的氨基酸序列的前導(dǎo)序列。
111.如權(quán)利要求100所述的方法，其中所述car包含cd19?car，所述cd19?car包含seqid?no:301的氨基酸序列，或與其具有至少80％、85％、90％、95％、或99％同一性的序列。
112.如權(quán)利要求100所述的方法，其中編碼所述cd19?car的所述核酸分子包含seq?idno:302的核苷酸序列，或與其具有至少80％、85％、90％、95％、或99％同一性的序列。
113.如權(quán)利要求72-112中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者先前已經(jīng)用以下中的一種或多種治療：抗瘧藥(例如，羥氯喹或奎納克林)、糖皮質(zhì)激素(例如，潑尼松)、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑(例如，氨甲蝶呤、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、環(huán)磷酰胺或他克莫司)、生物藥劑(例如，貝利木單抗、利妥昔單抗、改善疾病的抗風(fēng)濕藥(dmard)(例如，來(lái)氟米特)。
114.如權(quán)利要求72-113中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者已被鑒定對(duì)包括兩種或更多種免疫抑制療法(例如，霉酚酸酯或環(huán)磷酰胺)與糖皮質(zhì)激素的組合)和一種生物藥劑的治療沒(méi)有應(yīng)答。
115.如權(quán)利要求72-114中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者先前沒(méi)有接受包括cd19car、過(guò)繼性t細(xì)胞療法或基因療法產(chǎn)物的療法。
116.如權(quán)利要求72-115中任一項(xiàng)所述的方法，其中(i)在施用皮質(zhì)類固醇之前和/或(ii)當(dāng)絕對(duì)t細(xì)胞計(jì)數(shù)≥300/mm3時(shí)進(jìn)行白細(xì)胞單采。
117.一種表達(dá)car的細(xì)胞(例如自體或同種異體表達(dá)car的t細(xì)胞或nk細(xì)胞)群體，所述細(xì)胞群體通過(guò)如權(quán)利要求72-116中任一項(xiàng)所述的方法制備。
118.如權(quán)利要求117所述的表達(dá)car的細(xì)胞群體，其中所述群體包含自身反應(yīng)性b細(xì)胞(例如，不表達(dá)car的自身反應(yīng)性b細(xì)胞)。
119.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含如權(quán)利要求117或118所述的表達(dá)car的細(xì)胞群體、以及藥學(xué)上可接受的載劑。
120.如權(quán)利要求117或118所述的表達(dá)car的細(xì)胞群體、如權(quán)利要求119所述的藥物組合物，其用于在調(diào)節(jié)患有狼瘡(例如，系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)，例如，重度難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡(srsle)，或狼瘡腎炎)的受試者的免疫應(yīng)答的方法中使用，所述方法包括向所述受試者施用有效量的所述表達(dá)car的細(xì)胞群體或有效量的所述藥物組合物。
121.一種治療患有自身免疫性疾病的受試者的方法，所述自身免疫性疾病是例如，狼瘡(例如，系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)，例如，重度難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡(srsle)，或狼瘡腎炎)，所述方法包括向所述受試者施用：
122.一種治療患有自身免疫性疾病的受試者的方法，所述自身免疫性疾病是例如，狼瘡(例如，系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)，例如，重度難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡(srsle)，或狼瘡腎炎)，所述方法包括向所述受試者施用：
123.瑞達(dá)基奧侖賽，其由患有自身免疫性疾病或障礙的受試者的自體細(xì)胞制備，所述自身免疫性疾病或障礙是例如，狼瘡(例如，系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)，例如，重度難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡(srsle)，或狼瘡腎炎)、系統(tǒng)性硬化病(例如，快速進(jìn)展的系統(tǒng)性硬化病(ssc)伴有顯著的肺部受累(例如對(duì)于自體hsct而言))、特發(fā)性炎癥性肌病(例如，多肌炎、皮肌炎、抗合成酶綜合征、免疫介導(dǎo)的壞死性肌病、包涵體肌炎、重疊肌炎、癌癥相關(guān)性肌炎，例如抗合成酶綜合征伴有ild)、血管炎(例如，anca相關(guān)性血管炎)、重度難治性干燥綜合征、重度難治性神經(jīng)免疫性疾病(例如重癥肌無(wú)力(mg)、視神經(jīng)脊髓炎(nmo)、mog相關(guān)疾病(mogad)、多發(fā)性硬化(ms))、重度難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、抗體介導(dǎo)的神經(jīng)免疫性疾病(例如，achr+和musk+重癥肌無(wú)力(mg)、aqp4+視神經(jīng)脊髓炎(nmo)、mogad(抗mog相關(guān)疾病)、nmdar+腦炎、或抗體相關(guān)神經(jīng)副腫瘤性疾病)、艾迪生病、肺出血腎炎綜合征、甲狀腺毒癥、慢性活動(dòng)性肝炎、復(fù)發(fā)性多軟骨炎、尋常型天皰瘡、或肌萎縮側(cè)索硬化。
124.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含如權(quán)利要求123所述的瑞達(dá)基奧侖賽、以及藥學(xué)上可接受的載劑。
125.如權(quán)利要求123所述的瑞達(dá)基奧侖賽、如權(quán)利要求124所述的藥物組合物用于在調(diào)節(jié)患有自身免疫性疾病或障礙的受試者的免疫應(yīng)答的方法中使用，所述自身免疫性疾病或障礙是例如，狼瘡(例如，系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)，例如，重度難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡(srsle)，或狼瘡腎炎)、系統(tǒng)性硬化病(例如，快速進(jìn)展的系統(tǒng)性硬化病(ssc)伴有顯著的肺部受累(例如對(duì)于自體hsct而言))、特發(fā)性炎癥性肌病(例如，多肌炎、皮肌炎、抗合成酶綜合征、免疫介導(dǎo)的壞死性肌病、包涵體肌炎、重疊肌炎、癌癥相關(guān)性肌炎，例如抗合成酶綜合征伴有ild)、血管炎(例如，anca相關(guān)性血管炎)、重度難治性干燥綜合征、重度難治性神經(jīng)免疫性疾病(例如重癥肌無(wú)力(mg)、視神經(jīng)脊髓炎(nmo)、mog相關(guān)疾病(mogad)、多發(fā)性硬化(ms))、重度難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、抗體介導(dǎo)的神經(jīng)免疫性疾病(例如，achr+和musk+重癥肌無(wú)力(mg)、aqp4+視神經(jīng)脊髓炎(nmo)、mogad(抗mog相關(guān)疾病)、nmdar+腦炎、或抗體相關(guān)神經(jīng)副腫瘤性疾病)、艾迪生病、肺出血腎炎綜合征、甲狀腺毒癥、慢性活動(dòng)性肝炎、復(fù)發(fā)性多軟骨炎、尋常型天皰瘡、或肌萎縮側(cè)索硬化，所述方法包括向所述受試者施用有效量的瑞達(dá)基奧侖賽或有效量的所述藥物組合物。
126.如權(quán)利要求123所述的瑞達(dá)基奧侖賽、如權(quán)利要求124所述的藥物組合物用于在調(diào)節(jié)患有狼瘡(例如，系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)，例如，重度難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡(srsle)，或狼瘡腎炎)的受試者的免疫應(yīng)答的方法中使用，所述方法包括向所述受試者施用有效量的瑞達(dá)基奧侖賽或有效量的所述藥物組合物。