本發(fā)明涉及左旋多巴和comt抑制劑的優(yōu)化給藥方案，其用于治療開(kāi)始經(jīng)歷劑末運(yùn)動(dòng)波動(dòng)(或開(kāi)始顯示“療效減退”的跡象)的患者的帕金森病。

背景技術(shù)：

1、左旋多巴(levodopa，l-dopa)已在臨床實(shí)踐中用于包括帕金森病在內(nèi)的各種疾患的癥狀治療數(shù)十年。l-dopa能夠穿過(guò)血腦屏障，然后通過(guò)多巴胺脫羧酶(ddc)轉(zhuǎn)化為多巴胺，從而增加大腦中的多巴胺水平。然而，l-dopa向多巴胺的轉(zhuǎn)化也可能發(fā)生在外周組織中，從而可能導(dǎo)致有害作用。因此，共施用外周ddc抑制劑(ddci)(諸如卡比多巴(carbidopa)或芐絲肼(benserazide))已成為標(biāo)準(zhǔn)臨床實(shí)踐，所述外周aadc抑制劑防止在外周組織中轉(zhuǎn)化為多巴胺。

2、在帕金森病的早期階段，左旋多巴/ddci療法幾乎可完全抑制帕金森病的癥狀，直到施用下一劑量。然而，大多數(shù)接受長(zhǎng)期左旋多巴/ddci的患者盡管持續(xù)或增加左旋多巴施用，仍將發(fā)展運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，諸如劑末運(yùn)動(dòng)波動(dòng)和運(yùn)動(dòng)障礙，超出帕金森病的早期階段(aquino?cc,fox?sh,mov.disord.,2015,30,80–89)。這種現(xiàn)象有時(shí)被稱(chēng)為“療效減退”。患者經(jīng)常報(bào)告每天要花幾個(gè)小時(shí)經(jīng)歷所謂的“off”狀態(tài)中的劑末運(yùn)動(dòng)波動(dòng)，而這會(huì)對(duì)他們的生活質(zhì)量產(chǎn)生重大影響(chapuis?s,ouchchane?l,metz?o,gerbaud?l,durif等人,mov.disord.2005,20,224–30)。運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)展，諸如劑末運(yùn)動(dòng)波動(dòng)，定義了帕金森病從早期階段向疾病的更晚期階段的轉(zhuǎn)變。因此，控制運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥最終成為幾乎所有患者的關(guān)鍵臨床需求(poewe?w,neurology,2009,72,s65–73)。

3、劑末波動(dòng)與口服左旋多巴的短半衰期(約60–90min)有關(guān)。調(diào)整左旋多巴劑量大小和/或頻率是控制反應(yīng)波動(dòng)的常用方法。然而，通過(guò)增加給藥頻率來(lái)增加左旋多巴總?cè)談┝靠赡軙?huì)加重運(yùn)動(dòng)障礙的嚴(yán)重程度，而將總?cè)談┝糠指畛筛l繁的小劑量可能會(huì)與癥狀的間歇性復(fù)發(fā)有關(guān)，這是由于血漿濃度在控制左旋多巴臨床反應(yīng)的閾值之上和之下振蕩所致。由于這兩種方法都無(wú)法解決常規(guī)左旋多巴的長(zhǎng)期半衰期短的問(wèn)題，因此，另一種藥理學(xué)方法是通過(guò)施用增加左旋多巴的血漿消除半衰期以及減少峰谷變化的左旋多巴/ddci與兒茶酚-o-甲基轉(zhuǎn)移酶(comt)抑制劑來(lái)優(yōu)化左旋多巴向大腦的遞送并控制左旋多巴相關(guān)的并發(fā)癥。

4、奧匹卡朋為一種強(qiáng)效長(zhǎng)效comt抑制劑，可減少左旋多巴降解為無(wú)活性代謝物3-o-甲基多巴。奧匹卡朋為生物活性的、生物可利用的并且表現(xiàn)出低毒性。因此，奧匹卡朋在一些中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)病癥的治療中具有潛在的有價(jià)值的藥物特性，在所述中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)病癥中comt的抑制可能具有治療益處，諸如例如情緒障礙；運(yùn)動(dòng)障礙，諸如帕金森病、帕金森障礙和不寧腿綜合征；胃腸道紊亂；水腫形成狀態(tài)；以及高血壓。奧匹卡朋的開(kāi)發(fā)在l.e.kiss等人,j.med.chem.,2010,53,3396-3411中有描述，并且于2016年6月在歐盟、于2020年4月在美國(guó)并且于2020年6月在日本以品牌名“ongentys”獲批與l-dopa組合用于治療帕金森病。

5、在支持這些批準(zhǔn)的關(guān)鍵iii期臨床試驗(yàn)bipark-i(ferreira等人,lancetneurol.,2016,15,154-65)和bipark-ii(lees等人,jama?neurol.,2017,74,197-206)中，受試者的治療方案在進(jìn)入試驗(yàn)之前并未標(biāo)準(zhǔn)化。因此，受試者接受了各種各樣的左旋多巴方案，并且沒(méi)有研究左旋多巴治療方案(總?cè)談┝亢蛿z入頻率)對(duì)奧匹卡朋在控制運(yùn)動(dòng)波動(dòng)方面的臨床效果的影響。

6、先前已獲許可的comt抑制劑恩他卡朋(entacapone)在患有早期特發(fā)性帕金森病的患者(即未患運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的患者)中進(jìn)行了測(cè)試(stocchi?f等人initiating?levodopa/carbidopa?therapy?with?and?without?entacapone?in?early?parkinson?disease:thestride-pd?study,ann?neurol2010:68(1):18-27)。stride-pd試驗(yàn)為僅有的研究左旋多巴長(zhǎng)期優(yōu)化遞送的對(duì)照試驗(yàn)，包括在左旋多巴-幼稚患者治療開(kāi)始時(shí)使用酶抑制劑來(lái)預(yù)防或延緩運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。所述試驗(yàn)未能證明，與僅左旋多巴療法相比，以comt抑制劑(恩他卡朋)開(kāi)始左旋多巴療法可延緩運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)病時(shí)間或減少其頻率。事實(shí)上，添加恩他卡朋與運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)病時(shí)間縮短和運(yùn)動(dòng)障礙頻率增加相關(guān)聯(lián)。

7、因此，仍然需要提高在患者的癥狀不再受左旋多巴控制時(shí)帕金森病治療的安全性和功效，而不因過(guò)量給藥左旋多巴而誘發(fā)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。特別地，仍然需要更有效的方案來(lái)治療開(kāi)始經(jīng)歷劑末運(yùn)動(dòng)波動(dòng)(或開(kāi)始顯示“療效減退”的跡象)的患者的帕金森病。

8、本發(fā)明源自于發(fā)明人進(jìn)行的臨床研究的結(jié)果。試驗(yàn)設(shè)計(jì)的詳細(xì)信息作為2021年的european?journal?of?neurology的摘要發(fā)表(j.ferreira等人,eur.j.neurol.2021,28(增刊1),558-752)，并且在2021年6月19日至22日在第7屆歐洲神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)(ean)會(huì)議上以線上方式進(jìn)行展示。未呈現(xiàn)任何結(jié)果。

9、藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)作為2022年6月的european?journal?of?neurology的摘要發(fā)表(j.ferreira等人,eur.j.neurol.2022,29(增刊1),440-441)，并且在2022年6月25日至27日在第8屆歐洲神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)(ean)會(huì)議上以線上方式進(jìn)行展示。未呈現(xiàn)臨床結(jié)果。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了左旋多巴和comt抑制劑的優(yōu)化給藥方案，所述方案用于治療開(kāi)始經(jīng)歷劑末運(yùn)動(dòng)波動(dòng)(或開(kāi)始顯示“療效減退”的跡象)的患者的帕金森病，特別是特發(fā)性帕金森病。

2、因此，在第一一般實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種治療患者的帕金森病的方法，所述患者每天接受n個(gè)劑量的左旋多巴以提供x?mg總?cè)談┝康淖笮喟停⑶宜龌颊唛_(kāi)始經(jīng)歷劑末運(yùn)動(dòng)波動(dòng)或開(kāi)始顯示“療效減退”的跡象，所述治療包括每天施用超過(guò)n個(gè)劑量的左旋多巴以提供x?mg總?cè)談┝康淖笮喟停约笆┯脃?mg單次日劑量的奧匹卡朋；其中：x為100至1000，n為2至10并且y為25至50。

3、在第二一般實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于治療患者的帕金森病的奧匹卡朋和左旋多巴，所述患者每天接受n個(gè)劑量的左旋多巴以提供x?mg總?cè)談┝康淖笮喟停⑶宜龌颊唛_(kāi)始經(jīng)歷運(yùn)動(dòng)波動(dòng)或開(kāi)始顯示“療效減退”的跡象，所述治療包括每天施用超過(guò)n個(gè)劑量的左旋多巴以提供x?mg總?cè)談┝康淖笮喟停约笆┯脃?mg單次日劑量的奧匹卡朋，其中x為100至1000，n為2至10并且y為25至50。

4、在第三一般實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了奧匹卡朋和左旋多巴在制造用于治療患者的帕金森病的藥物中的用途，所述患者每天接受n個(gè)劑量的左旋多巴以提供x?mg總?cè)談┝康淖笮喟停⑶宜龌颊唛_(kāi)始經(jīng)歷運(yùn)動(dòng)波動(dòng)或開(kāi)始顯示“療效減退”的跡象，所述治療包括每天施用超過(guò)n個(gè)劑量的左旋多巴以提供x?mg總?cè)談┝康淖笮喟停约笆┯脃?mg單次日劑量的奧匹卡朋，其中x為100至1000，n為2至10并且y為25至50。