背景技術：

1、多重耐藥微生物物種的出現表明迫切需要新型預防和治療策略。疫苗是降低感染率的強有力工具。很好理解的是，微生物細胞的表面上的碳水化合物是疫苗的有吸引的靶標。然而，存在與基于碳水化合物的疫苗研發相關的多重挑戰。第一個障礙在于獲得微生物相關的聚糖，因為來自微生物物種的碳水化合物與哺乳動物對應物相比通常具有獨特的結構，并且可以在糖基化反應中呈現獨特的反應性。需要建立這些化合物的可綴合形式的合成。此外，單獨的碳水化合物通常具有較低的免疫原性，這不會誘導高水平且長效抗體應答。因此，需要強有力地增強對碳水化合物抗原的免疫應答的方法。

2、載體系統對于將碳水化合物抗原遞送到免疫系統并誘導強烈的抗碳水化合物抗原抗體應答是必不可少的。然而，蛋白質載體的潛在缺點是糖綴合物可以誘導高的抗載體抗體應答。作為實例，gd3-klh產生了300的抗gd3?igg滴度，而klh產生的滴度為1,800,000。高抗載體抗體可以顯著遏制抗聚糖抗體的產生。對于基于碳水化合物的抗微生物疾病疫苗，已經報告了這種現象。已表明，理想的載體應當誘導高水平的抗聚糖抗體，而沒有強烈的抗自身抗體。

3、因此，本領域非常需要鑒定在疾病和感染的治療和預防中激活免疫應答的潛在治療策略和組合物。沙門氏菌屬感染(沙門氏菌病)是全世界的主要公共衛生問題。研發有效的疫苗是對抗沙門氏菌病的極具吸引力的策略，尤其是隨著多重耐藥沙門氏菌屬菌株的出現。沙門氏菌屬細菌在細胞表面具有特征性的聚糖結構，所述結構定義了特定的血清型，并且同時可以用作抗原靶標。本文提供了用于靶向來自沙門氏菌屬表面的碳水化合物的策略和疫苗，其可以有效對抗沙門氏菌屬的多種致病菌株。

技術實現思路

1、本文提供了疫苗組合物，其包含與衣殼綴合的抗原。在一些實施方式中，所述疫苗組合物包含與野生型衣殼綴合的抗原。在一些實施方式中，所述疫苗組合物包含與野生型噬菌體qβ衣殼綴合的抗原。在一些實施方式中，所述疫苗組合物包含與具有野生型或天然序列的噬菌體qβ衣殼綴合的抗原。在一些實施方式中，所述疫苗組合物包含與具有seq?idno:1中所示的野生型或天然序列的噬菌體qβ衣殼綴合的抗原。在一些實施方式中，所述疫苗組合物包含與具有來自野生型衣殼的至少一個突變的衣殼綴合的抗原。在一些實施方式中，所述疫苗組合物包含與具有來自野生型噬菌體qβ衣殼的至少一個突變的噬菌體qβ衣殼綴合的抗原。在一些實施方式中，所述至少一個突變包括非天然突變。在一些實施方式中，所述非天然突變包括非天然氨基酸突變。

2、在所述疫苗組合物的某些實施方式中，所述衣殼包含至少一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個或二十個突變。

3、在所述疫苗組合物的某些實施方式中，所述至少一個非天然突變是二硫鍵突變。

4、在本文所公開的本發明的一些此類實施方式中，與所述衣殼綴合的所述抗原是沙門氏菌屬抗原。此類沙門氏菌屬抗原可以源自沙門氏菌屬的表面聚糖。例如但不限于，所述抗原可以是多糖，如三糖、四糖、五糖、六糖、七糖、八糖、非糖或十二糖。在一些優選實施方式中，所述沙門氏菌屬抗原包含沙門氏菌屬o-多糖主鏈的三糖、六糖或九糖。最優選地，所述沙門氏菌屬抗原包含man-rha-gal的三糖。本文所公開的疫苗組合物可以用于預防或治療有需要的受試者中沙門氏菌屬感染(沙門氏菌病)、胃腸炎、傷寒和/或副傷寒。所述疫苗可以針對多種沙門氏菌屬菌株，如腸炎沙門氏菌、甲型副傷寒沙門氏菌、鼠傷寒沙門氏菌和新港沙門氏菌(例如，提供針對它們的防護或治療)。

技術特征：

1.一種疫苗組合物，其包含與衣殼綴合的沙門氏菌屬抗原，其中所述衣殼包含至少一個非天然突變。

2.根據權利要求1所述的疫苗組合物，其中所述衣殼包含至少一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個或二十個突變。

3.根據權利要求1所述的疫苗組合物，其中所述至少一個非天然突變是二硫鍵突變。

4.根據權利要求1所述的疫苗組合物，其中所述沙門氏菌屬抗原源自沙門氏菌屬的表面聚糖。

5.根據權利要求4所述的疫苗組合物，其中所述沙門氏菌屬抗原是多糖。

6.根據權利要求5所述的疫苗組合物，其中所述沙門氏菌屬抗原包含三糖、四糖、五糖、六糖、七糖、八糖、九糖或十二糖。

7.根據權利要求4所述的疫苗組合物，其中所述沙門氏菌屬抗原包含沙門氏菌屬o-多糖主鏈的三糖、六糖或九糖。

8.根據權利要求7所述的疫苗組合物，其中所述沙門氏菌屬抗原包含man-rha-gal的三糖。

9.根據權利要求1所述的疫苗組合物，其中所述衣殼是噬菌體衣殼。

10.根據權利要求9所述的疫苗組合物，其中所述噬菌體選自由以下組成的組：(a)噬菌體qβ；(b)噬菌體r17；(c)噬菌體fr；(d)噬菌體ga；(e)噬菌體sp；(f)噬菌體ms2；(g)噬菌體m11；(h)噬菌體mx1；(i)噬菌體nl95；(j)噬菌體f2；(k)噬菌體pp7；(l)噬菌體ap205；以及(m)噬菌體p22。

11.根據權利要求10所述的疫苗組合物，其中所述噬菌體是噬菌體qβ。

12.根據權利要求2所述的疫苗組合物，其中所述突變包括選自以下的至少一個突變：n10k、a38k、a40c、a40s、t75k、d102c、d102s或a117k或其組合。

13.根據權利要求12所述的疫苗組合物，其中所述突變包括a38k。

14.根據權利要求2所述的疫苗組合物，其中所述衣殼包含選自a40c/d102c、a40s/d102s或a43c/q98c的至少兩個突變。

15.根據權利要求2所述的疫苗組合物，其中所述衣殼包含選自a40c/d102c/k13r或a38k/a40c/d102c的至少三個突變。

16.一種預防或治療受試者中沙門氏菌屬感染(沙門氏菌病)的方法，所述方法包括向所述受試者施用根據權利要求1所述的疫苗組合物。

17.一種預防或治療胃腸炎、傷寒和/或副傷寒的方法，所述方法包括向受試者施用根據權利要求1所述的疫苗組合物。

18.根據權利要求17所述的方法，其中所述胃腸炎是慢性或急性的。

19.根據權利要求16至18中任一項所述的方法，其中所述疫苗組合物是全身施用的。

20.根據權利要求19所述的方法，其中所述全身施用選自由以下組成的組：口服、靜脈內、皮內、腹腔、皮下和肌內施用。

21.根據權利要求16所述的方法，其中所述疫苗針對選自以下的多種沙門氏菌屬菌株：腸炎沙門氏菌、甲型副傷寒沙門氏菌、鼠傷寒沙門氏菌和新港沙門氏菌。

22.根據權利要求7所述的方法，其中所述沙門氏菌屬抗原源自存在于腸炎沙門氏菌、甲型副傷寒沙門氏菌、鼠傷寒沙門氏菌或新港沙門氏菌中的一種或多種中的o-多糖主鏈。

技術總結
本文提供了疫苗組合物，其包含與衣殼綴合的沙門氏菌屬抗原，其中所述衣殼包含野生型或天然序列。本文還提供了疫苗組合物，其包含與衣殼綴合的沙門氏菌屬抗原，其中所述衣殼包含至少一個突變，如非天然突變。此類組合物可用于預防或治療沙門氏菌屬感染(沙門氏菌病)、胃腸炎、傷寒和/或副傷寒的治療和預防；并且可以有效針對多種沙門氏菌屬菌株。

技術研發人員：X·黃,X·潘,C-X·霍,S·M·巴利班,S·M·坦南特
受保護的技術使用者：密西根州立大學校董會
技術研發日：
技術公布日：2025/4/28