背景技術：

1、治療性大分子(例如，抗體、抗體片段和抗體衍生物)必須以這樣的方式配制，即不僅使分子適于施用于患者，而且在儲存和后續使用期間保持它們的穩定性。例如，除非溶液被適當地配制，否則液體溶液中的治療性抗體易于降解、聚集或發生不期望的化學修飾。抗體在液體制劑中的穩定性不僅取決于制劑中使用的賦形劑的種類，而且還取決于賦形劑相對于彼此的量和比例。此外，當制備液體抗體制劑時，必須考慮除穩定性之外的其他考慮因素。此類附加考慮因素的實例包括溶液的粘度、給定制劑可以容納的抗體濃度以及制劑的視覺質量或外觀。因此，當配制治療性抗體時，必須非常小心以獲得保持穩定、含有足夠濃度的抗體并具有合適的粘度以及使制劑能夠方便地施用于患者的其他性質的制劑。

2、抗c1q抗體是需要適當制劑的治療相關大分子的一個實例。抗c1q抗體在臨床上可用于治療或預防與補體活化相關聯的疾病，諸如自身免疫性疾病、炎性疾病和神經退行性疾病以及癌癥。

3、盡管抗c1q抗體是已知的，但本領域仍然需要包含足夠穩定并適于施用于患者的抗c1q抗體的新型藥物制劑。

技術實現思路

1、在某些方面，本文提供了包含抗c1q抗體，例如全長抗體、抗體fab片段和/或抗體衍生物的藥物組合物，以及使用和制備此類藥物組合物的方法。在某些實施方案中，本文提供的藥物組合物包含高濃度抗c1q抗體溶液(無論是全長抗體、抗體fab片段和/或抗體衍生物)，同時表現出高藥劑穩定性和低粘度。因此，此類組合物易于例如通過玻璃體內、皮下或靜脈內注射遞送到患有與補體途徑相關聯的疾病的患者。此外，本文提供的組合物的高抗體濃度與低粘度相結合允許通過較小的針向患者遞送較低體積的組合物，從而減少患者不適。

2、本文提供了一種藥物組合物，其包含至少75mg/ml的抗c1q抗體。藥物組合物還可以包含5mm至25mm檸檬酸鈉或琥珀酸鈉；3％至7％海藻糖；和/或0.04％至0.06％聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。藥物組合物的ph可以是6.4-7.5。

3、在一些實施方案中，抗體包含輕鏈可變結構域，所述輕鏈可變結構域包含具有seqid?no:5的氨基酸序列的hvr-l1、具有seq?id?no:6的氨基酸的hvr-l2和具有seq?id?no:7的氨基酸的hvr-l3。在一些實施方案中，抗體包含重鏈可變結構域，所述重鏈可變結構域包含具有seq?id?no:9的氨基酸序列的hvr-h1、具有seq?id?no:10的氨基酸的hvr-h2和具有seq?id?no:11的氨基酸的hvr-h3。抗體可以是單克隆抗體、多克隆抗體、重組抗體、人源化抗體、嵌合抗體、多特異性抗體或它們的抗體衍生物，諸如單臂抗體。

4、在一些實施方案中，抗體包含輕鏈可變結構域，所述輕鏈可變結構域包含與選自seq?id?no:4和35-38的氨基酸序列具有至少約95％同源性的氨基酸序列，并且其中所述輕鏈可變結構域包含具有seq?id?no:5的氨基酸序列的hvr-l1、具有seq?id?no:6的氨基酸的hvr-l2和具有seq?id?no:7的氨基酸的hvr-l3。輕鏈可變結構域可以包含選自seq?id?no:4和35-38的氨基酸序列。在一些實施方案中，抗體包含重鏈可變結構域，所述重鏈可變結構域包含與選自seq?id?no:8和31-34的氨基酸序列具有至少約95％同源性的氨基酸序列，并且其中所述重鏈可變結構域包含具有seq?id?no:9的氨基酸序列的hvr-h1、具有seq?idno:10的氨基酸的hvr-h2和具有seq?id?no:11的氨基酸的hvr-h3。重鏈可變結構域可以包含選自seq?id?no:8和31-34的氨基酸序列。

5、在一些實施方案中，所述抗體是抗體片段，諸如fab片段、fab'片段、f(ab')2片段、fv片段、雙體抗體或單鏈抗體分子。抗體fab片段可以優選地包含seq?id?no:39的重鏈fab片段。抗體fab片段可以優選地包含seq?id?no:40的輕鏈fab片段。

6、在一些實施方案中，藥物組合物包含至少100mg/ml、至少125mg/ml、至少150mg/ml、至少175mg/ml、至少200mg/ml、至少225mg/ml或至少250mg/ml的抗c1q抗體。藥物組合物可以包含100mg/ml至125mg/ml、125mg/ml至150mg/ml、150mg/ml至175mg/ml、175mg/ml至200mg/ml或200mg/ml至250mg/ml的抗c1q抗體。在一些實施方案中，藥物組合物包含75mg/ml至300mg/ml、100mg/ml至300mg/ml或125mg/ml至250mg/ml的抗c1q抗體。在一些實施方案中，藥物組合物包含約75mg/ml、100mg/ml、125mg/ml、約150mg/ml、約175mg/ml、約200mg/ml、225mg/ml或約250mg/ml的抗c1q抗體fab片段。

7、在一些實施方案中，藥物組合物包含約5mm、約6mm、約7mm、約8mm、約9mm、約10mm、約11mm、約12mm、約13mm、約14mm、約15mm、約16mm、約17mm、約18mm、約19mm、約20mm、約21mm、約22mm、約23mm、約24mm或約25mm檸檬酸鈉或琥珀酸鈉。藥物組合物可以包含5mm至10mm、10mm至15mm、15mm至20mm或20mm至25mm檸檬酸鈉或琥珀酸鈉。

8、在一些實施方案中，藥物組合物是高滲的或等滲的。在一些實施方案中，藥物組合物包含約3％、4％、5％、6％或7％海藻糖。藥物組合物可以包含3％-4％、4％-5％、5％-6％或6％-7％海藻糖。在一些實施方案中，藥物組合物包含約0.04％、0.05％或0.06％聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。藥物組合物可以包含0.04％至0.05％或0.05％至0.06％聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。在一些實施方案中，藥物組合物的ph是約6.4、約6.5、約6.6、約6.7、約6.8、約6.9、約7.0、約7.1、約7.2、約7.3、約7.4或約7.5。藥物組合物的ph可以在6.0-6.5或6.5-7.0或7.0-7.5的范圍內。在一些實施方案中，藥物組合物還包含30mm至50mm?nacl。藥物組合物可以包含約30mm、約35mm、約40mm、約45mm或約50mm?nacl。藥物組合物可以包含30mm至35mm、35mm至40mm、40mm至45mm或45mm至50mm?nacl。

9、在一些實施方案中，藥物組合物的粘度在25℃下不超過10cp，諸如在25℃下約1cp、約2cp、約3cp、約4cp、約5cp、約6cp、約7cp、約8cp、約9cp或約10cp。藥物組合物的粘度在25℃下可以是1cp至5cp或5cp至10cp。

10、在一些實施方案中，藥物組合物穩定至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、至少8周、至少9周、至少10周、至少11周、至少12周、至少13周、至少14周、至少15周、至少16周、至少17周、至少18周、至少19周、至少20周、至少21周、至少22周、至少23周或至少24周。藥物組合物可以穩定至少1年、至少1.5年或至少兩年。藥物組合物在-20℃至25℃，諸如約-20℃、約-15℃、約-10℃、約-5℃、約0℃、約4℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃或約25℃的溫度下可以是穩定的。在一些實施方案中，藥物組合物在大于或等于25℃，諸如在約25℃至約40℃之間(例如，約25℃、約30℃、約35℃或約40℃)的溫度下是穩定的。

11、在一些實施方案中，藥物組合物在至少一次、至少兩次、至少三次、至少四次或至少五次凍/融循環之后是穩定的。在一些實施方案中，藥物組合物在連續攪拌至少一天、至少兩天或至少三天之后是穩定的。

12、在一些實施方案中，藥物組合物適于玻璃體內或眼內注射。藥物組合物可以包含5mm至20mm檸檬酸鈉或琥珀酸鈉，諸如約5mm、約6mm、約7mm、約8mm、約9mm、約10mm、約11mm、約12mm、約13mm、約14mm、約15mm、約16mm、約17mm、約18mm、約19mm或約20mm檸檬酸鈉或琥珀酸鈉。

13、在一些實施方案中，藥物組合物包含在針筒中。在一些實施方案中，藥物組合物預填充在針筒中。針筒可以具有不超過300微升的填充體積。在一些實施方案中，針筒被構造成遞送25微升-100微升的體積。在一些實施方案中，針筒不含硅和/或微粒水平低。在一些實施方案中，藥物組合物不含硅和/或微粒水平低。在一些實施方案中，預填充的針筒具有每毫升少于五十個顆粒的10μm顆粒和/或每毫升少于五個顆粒的25μm顆粒。在一些實施方案中，藥物組合物具有每毫升少于五十個顆粒的10μm顆粒和/或每毫升少于五個顆粒的25μm顆粒。在一些實施方案中，預填充的針筒符合usp<789>限值。在一些實施方案中，藥物組合物符合usp<789>限值。

14、在一些實施方案中，藥物組合物被制備用于皮下注射。藥物組合物可以包含在注射器、自動注射器或筆中。注射器、自動注射器或筆可以具有不超過10ml的填充體積。

15、在一些實施方案中，藥物組合物被制備用于靜脈內注射。藥物組合物可以包含在靜脈內溶液袋中。

16、在一個方面，本文公開了一種注射器，其包含本文公開的藥物組合物。在一些實施方案中，注射器具有不超過10ml的遞送體積。在一些實施方案中，注射器是自動可重復使用的固定劑量筆。替代地，注射器可以是自動可重復使用的可變劑量筆。在一些實施方案中，注射器是自動一次性固定劑量自動注射器。注射器可以具有不超過300微升的遞送體積。注射器可以是針筒。

17、在另一方面，本文描述了一種預填充的針筒，其包含本文所述的藥物組合物。在一些實施方案中，預填充的針筒具有不超過300微升的遞送體積。在一些實施方案中，預填充的針筒不含硅和/或微粒水平低。在一些實施方案中，藥物組合物不含硅和/或微粒水平低。在一些實施方案中，預填充的針筒具有每毫升少于五十個顆粒的10μm顆粒和/或每毫升少于五個顆粒的25μm顆粒。在一些實施方案中，預填充的針筒符合usp<789>限值。在一些實施方案中，藥物組合物符合usp<789>限值。

18、在又一方面，本文描述了一種抑制突觸損失的方法。所述方法可以包括向患有不良突觸損失的患者施用本文所述的藥物組合物。在一些實施方案中，患者由于神經退行性病癥、中樞神經系統病癥或外周神經系統病癥而患有突觸損失。神經退行性病癥可以是格林-巴利綜合征(guillain?barre?syndrome)(gbs)、肌萎縮性側索硬化(als)或亨廷頓病(huntington's?disease)(hd)。

19、在一個方面，本文公開了一種在需要此類治療的個體中治療或預防與補體活化相關聯的疾病的方法。所述方法可以包括施用本文所述的藥物組合物。與補體活化相關聯的疾病可以是神經退行性病癥，所述神經退行性病癥可以與突觸損失或神經連接損失相關聯，與依賴于補體受體3(cr3)/c3或補體受體cr1的突觸損失相關聯，與病理活性依賴性突觸修剪相關聯，或與小膠質細胞的突觸吞噬作用相關聯。在一些實施方案中，神經退行性病癥是阿爾茨海默病(alzheimer'sdisease)、肌萎縮性側索硬化(als)、多發性硬化、眼科病癥、青光眼、強直性肌營養不良、格林-巴利綜合征(gbs)、重癥肌無力、大皰性類天皰瘡、脊髓性肌萎縮、唐氏綜合征(down?syndrome)、帕金森病(parkinson's?disease)、創傷性腦損傷(tbi)、癲癇或亨廷頓病(hd)。在一些實施方案中，神經退行性病癥是肌萎縮性側索硬化(als)。在一些實施方案中，神經退行性病癥是亨廷頓病。

20、在一些實施方案中，與補體活化相關聯的疾病是炎性疾病、自身免疫性疾病、補體相關眼病或代謝紊亂。炎性疾病、自身免疫性疾病、補體相關眼病或代謝紊亂可以選自糖尿病、肥胖癥、類風濕性關節炎(ra)、急性呼吸窘迫綜合征(ards)、缺血和再灌注后的遠端組織損傷、心肺旁路手術期間的補體活化、皮肌炎、天皰瘡、狼瘡性腎炎及所致腎小球腎炎和血管炎、心肺旁路、心臟停搏誘發的冠狀動脈內皮功能障礙、ii型膜性增生性腎小球腎炎、iga腎病、急性腎衰竭、冷球蛋白血癥、抗磷脂綜合征、青光眼、慢性開角型青光眼、急性閉角型青光眼、黃斑變性疾病、年齡相關性黃斑變性(amd)、地圖樣萎縮、脈絡膜新生血管(cnv)、葡萄膜炎、糖尿病性視網膜病變、缺血相關性視網膜病變、眼內炎、眼內新生血管病、糖尿病性黃斑水腫、病理性近視、希佩爾-林道病(von?hippel-lindau?disease)、眼組織胞漿菌病、視神經脊髓炎(nmo)、視網膜中央靜脈阻塞(crvo)、角膜新生血管、視網膜新生血管、雷伯氏遺傳性視神經病(leber's?hereditary?optic?neuropathy)、視神經炎、貝切特視網膜病變(behcet's?retinopathy)、缺血性視神經病變、視網膜血管炎、anca血管炎、普爾夏視網膜病變(purtscher?retinopathy)、肖格倫干眼病(sjogren's?dry?eye?disease)、干性amd、結節病、顳動脈炎、結節性多動脈炎、同種移植、超急性排斥反應、血液透析、慢性阻塞性肺應激綜合征(copd)、哮喘、吸入性肺炎、多發性硬化、多灶性運動神經病(mmn)、格林-巴利綜合征、重癥肌無力、大皰性類天皰瘡或肌炎。

21、與補體活化相關聯的疾病可以是選自以下的自身免疫性疾病：多灶性運動神經病(mmn)、1型糖尿病、橋本氏甲狀腺炎(hashimoto's?thyroiditis)、愛迪生氏病(addison'sdisease)、乳糜瀉、克羅恩氏病(cro?hn's?disease)、惡性貧血、尋常型天皰瘡、白癜風、自身免疫性溶血性貧血、腫瘤伴隨綜合征、血管炎疾病、低補體血癥性蕁麻疹性血管炎(huv)、風濕性多肌痛、顳動脈炎、韋格納肉芽腫病(wegener's?gran?ulomatosis)、多發性硬化、格林-巴利綜合征、重癥肌無力、大皰性類天皰瘡或肌炎。

22、與補體活化相關聯的疾病可以是選自以下的血液病癥：冷凝集素溶血性貧血(冷凝集素疾病)、冷抗體溶血性貧血、abo不相容急性溶血反應、溫凝集素溶血性貧血、溫抗體溶血性貧血、溫自身免疫性溶血性貧血(waiha)、自身免疫性溶血性貧血(aiha)、自身免疫性血小板減少癥、抗磷脂綜合征、埃文斯綜合征、新生兒同種免疫性血小板減少癥、紅血細胞同種免疫、費爾蒂綜合征、抗體介導的血小板減少癥、肝素誘導的血小板減少癥(hit)、肝素誘導的血小板減少癥和血栓形成(hitt)、血栓性血小板減少性紫癜(ttp)、免疫性血小板減少性紫癜(itp)、血小板減少癥、血栓形成、血管炎、狼瘡性腎炎、系統性紅斑狼瘡(sle)、腎小球腎炎、抗磷脂抗體綜合征(aps)、感染或藥物誘導的血液學病癥。