本技術總體上涉及通過施用大環三烯免疫抑制化合物來治療或預防“開放性”血管手術干預以減少或消除狹窄和/或血管癌癥病癥的領域。

背景技術：

1、閉塞性血管疾病是全世界死亡率和發病率的主要原因。最近，使用藥物洗脫支架和藥物涂層球囊進行微創經皮血管內介入治療已經降低了狹窄情況的頻率。然而，與使用藥物洗脫支架和藥物涂層球囊的技術進步不同，沒有批準的臨床選擇用于在“開放”脈管系統介入中預防手術誘導的內膜增生(chen等人biomacromolecules,(18)2205-2213,2017)。開放手術仍然是被認為不適合經皮方法的病例的唯一解決方案，包括冠狀動脈旁路手術、頸動脈內膜切除術、用于血液透析患者的自體動靜脈瘺移植手術、腎移植后的狹窄以及用于治療血管內手術后的各種類型的并發癥。

2、在這些情況下，有限流量狹窄病癥仍然是手術失敗的主要原因。這種經手術操作的血管中的另一種并發癥是在手術部位誘導發生血管肉瘤或皮膚鱗狀細胞癌(oskrochi等人,eur?j?vasc?endovasc?surg,(51)127-133,2015；jennings等人,cancer,(62)11:2436-2444,1988；costa等人,case?rept?transplant,2426859,2017)。

3、在美國每年有大約400,000例開放式血管手術(jim等人,j?vasc?surg(55)5:1394-1400,2012)，開放式手術導致高達50％的閉塞(再狹窄)，這取決于手術干預的類型。開放式干預的實例是血液透析治療(hd)所需的干預。hd由慢性腎病驅動，慢性腎病仍然是全球公共衛生問題。在美國，每年大約750,000名患者受到終末期腎病(esrd)的影響，其每年增加5％。(https://pharm.ucsf.edu/kidney/need/statistics,05/08/2019訪問)。esrd是完全和永久性腎衰竭，并且用腎移植或透析治療。2016年，所有美國esrd病例中的71％正在接受hd治療(https://www.kidney.org/news/newsroom/factsheets/end-stage-renal-disease-in-the-us,05/08/2019訪問)。hd的過程需要頻繁的血液通路，并且通過開放手術產生的動靜脈瘺(avf)已成為優選的血液通路方法。avf利用通過外科手術直接連接到靜脈的動脈，通常在手臂中，其允許定期抽取和返回血液。avf在美國和歐洲都不是沒有明顯的再狹窄和移植失敗問題。(gallieni等人,semin?intervent?radiol(26)96-105,200?9)。這種流動受限血管的當前治療通常通過使用球囊血管成形術、支架術或新移植物形成。由于手術修改的血管的復雜性質，這些再治療程序可能受到損害，所述復雜性質可能包括不自然的取向和小尺寸。此外，除了患者不便之外，還存在增加的患者手術風險因素、在一段時間內頻繁需要血液稀釋藥物以及增加的成本。

4、減輕或減少血管再狹窄的治療手段的初始嘗試主要集中在兩個領域：放置血管周圍(圍繞外部)不含藥物的醫療裝置，包括鋼合金網、鎳鈦諾網和護套，以保持或增強移植物，或全身遞送各種血管活性化合物。在醫療裝置的情況下，外科手術易于引起增加的血管損傷，并且結果顯示出低的或矛盾的功效。(mylonaki,等人.,biomaterials(128)56-68,2017；rescigno,等人,thorac?cardiovasc?surg,(63)4:292-297,2015)。雖然全身藥物遞送僅產生適度的希望，但仍然存在不利的全身毒性的可能性。(等人,circulation(112)2759-2761,2005；davies等人,eur?j?vasc?endovasc?surg(42)519-529,2011)

5、為了克服負面的全身藥物作用，已經嘗試了純藥劑的直接靶向應用。(chaudhary等人,j?control?release,(233)174-180,2016)。當在沒有將藥物保留在需要的部位的機制的情況下使用時，由于快速的藥物洗脫和清除和/或藥物遷移，這些直接藥物應用也導致不良的總體結果。由此產生的克服洗脫效應的嘗試需要高得多的藥物負載和可能的局部毒性。這些發現一起表明，需要某種類型的藥物和藥物載體來促進藥物在手術部位的放置和保留，以在治療過程中提供控制和持續的藥物遞送。

6、隨后的開發工作已經研究了設想在手術部位提供ih治療的各種載藥的血管周圍系統。最近已經提供了這些系統的建議分類：凝膠、凝膠+顆粒、網、護套、套囊、包裹物和基質。這些作者還比較了每個系統的特性。(mylonaki，op.cit.)。該比較考慮了給藥的容易性、重復給藥的可能性、位點特異性定位、機械支持和藥物持續釋放。這些作者的結論是尚未開發出優化所有要求的系統。

7、即使現在如seedial所評論的，目前還沒有批準的技術或藥物遞送裝置用于減少開放式手術血運重建后的再狹窄(seedial,s.m.,kent,k.c.,等人“local?drug?deliveryto?prevent?restenosis”journal?of?vascular?surgery,vol.57pp.1403-1414,2013)。在腔外施用藥物似乎是有希望的，因為在血管外施用的藥物已顯示擴散到血管壁中(lovich,m.a.,brown,l.,and?edelman,e.r.“drug?clearance?and?arterial?uptake?after?localperivascular?delivery?to?the?rat?carotid?artery”j.am.coll.cardiol.,vol.29pp.1645-50,1997)。已經有人認為，來自手術血運重建的腔外損傷促進信號級聯，其激活肌成纖維細胞遷移到新內膜中，導致內膜增生；腔外施用的藥物將減少肌成纖維細胞的遷移并減輕再狹窄(siow,r.c.m.,and?churchman,a.t.“adventitial?growth?factorsignaling?and?vascular?remodeling:potential?of?perivascular?gene?transferfrom?the?outside-in”cardiovasc.re.,vol.75pp.659-68,2007)。

8、因此，在現有技術中需要改進在特定手術部位的改進藥物遞送領域中的上述缺陷。開放性手術后血管通暢性的喪失仍然是世界范圍的問題。仍然缺乏針對這種閉塞性疾病的經批準的藥物、裝置或藥物/裝置。這種病癥的治療是巨大的未滿足的需求，其需要新的解決方案來補救相關領域中的上述問題。

技術實現思路

1、本發明提供了一種處理開放式血管手術操作的方法，其包括通過直接血管周圍施用來施用有效量的大環三烯免疫抑制化合物，其中所述大環三烯免疫抑制化合物具有以下結構：

2、

3、其中r是c(o)-(ch2)n-x，n是0、1或2，x是任選地含有一個或多個不飽和鍵的具有3-7個碳的環狀烴。優選地，c(o)-(ch2)n-x具有以下結構之一：

4、

5、有利地，將化合物配制成允許在開放式血管手術操作期間直接血管周圍應用于移植血管，并且優選在手術開始時。當給予冠狀動脈時，該化合物是穩定的。類似地，當施用于外周動脈時，該化合物是穩定的。更優選地，一旦施用，所述化合物導致優異的血管保留和減少的血管擴散。優選地，開放式血管手術操作包括冠狀動脈旁路手術、頸動脈內膜切除術、動靜脈瘺移植(血液透析)、腎移植后的狹窄和血管內手術。

6、在另一個方面，本發明提供了一種治療血管損傷的方法，其包括提供藥物制劑，所述藥物制劑包含溶解于至少一種溶劑中的大環三烯免疫抑制化合物，其中所述藥物制劑直接施用于血管損傷部位內的至少一個組織。優選地，所述至少一種溶劑是醇。