本發明屬于醫藥，具體涉及一種包含右美沙芬的藥物組合物及其制備方法，還涉及所述藥物組合物的用途。

背景技術：

1、右美沙芬(dextromethorphan)，化學名稱為(+)-3-甲氧基-17-甲基-(9α，13α，14α)-嗎啡烷，臨床上多以其氫溴酸鹽(cas：125-69-9)作為藥物使用，化學結構式如下：

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3、右美沙芬(dextromethorphan，dex)是一種nmda受體非競爭性拮抗劑、sigma-1受體激動劑和具有鎮咳特性的n-型鈣通道阻滯劑。dex能夠與nmda受體信號相互作用，并且通過5-羥色胺轉運體和sigma-1受體等產生作用。nmda受體能夠激活一氧化氮合酶(nitricoxide?synthase，nos)從而促進l-精氨酸(l-arginine,l-arg)轉化為一氧化氮(nitricoxide，no)。no廣泛參與如癲癇、神經可塑性、瘙癢、疼痛和抑郁等多種生理和病理過程(參見林娜，柳洋，祁暉，周鳳玲，朱凡河.右美沙芬抗抑郁作用及其機制研究[j].中國病理生理雜志,2018,第34卷(5):870-877)。

4、右美沙芬在lps介導的中樞神經炎癥中也表現出顯著的抗炎和神經元保護作用，神經炎癥被普遍認為是多種神經退行性和精神疾病的共同特征，例如阿爾茨海默氏病(ad)，帕金森氏病(pd)，肌萎縮性側索硬化癥(als)，抑郁癥，精神分裂癥或雙相性精神障礙(參見周然.超低劑量右美沙芬在小鼠膿毒癥模型中的抗炎作用及腦補體c3推動慢性神經炎癥與神經退行性變的病理[d].天津醫科大學,2020)。

5、鄒羽真等在《右美沙芬在神經系統應用的研究新進展》一文中公開了右美沙芬在強哭強笑癥、抑郁癥、腦外傷、癲癇和甲氨蝶呤中樞毒性中具有較好的治療效果。

6、雖然高劑量下右美沙芬可對中樞nmda受體產生明顯的拮抗作用，但右美沙芬在體內代謝速度較快，難以長期維持體內藥物濃度從而產生治療效果。axs-05是首款獲批用于抑郁癥治療的口服nmda受體拮抗劑，其利用安非他酮的cyp2d6抑制作用，在臨床水平提高了受試者體內右美沙芬暴露量約80倍，并延長了右美沙芬的半衰期。

7、cn112437659a公開了一種包含安非他酮或相關化合物和右美沙芬的組合物和方法，用于抗抑郁等神經病癥，說明書實施例2及其圖12公開了使用人肝微粒體檢查多種抗抑郁劑化合物抑制右美沙芬代謝的能力，結果顯示安非他酮可以顯著的抑制右美沙芬的代謝(ic50值9.1μm)。

8、西酞普蘭(citalopram)，化學名稱為1-(3-(二甲氨基)丙基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-腈，它作為一種應用廣泛的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑類的抗抑郁藥(ssris)而為人周知,化學結構式如下：

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10、雖然右美沙芬具有獨特的作用機制，在多種中樞神經系統疾病如抑郁癥，阿爾茲海默癥，癲癇等中具有良好的應用前景，但由于右美沙芬在人體內代謝速度較快，單獨使用無法達到治療量的血藥濃度，因此本領域仍然需要開發能夠減少右美沙芬代謝的藥物，以充分發揮右美沙芬的臨床應用。

技術實現思路

1、為解決現有技術存在的上述問題，本發明的目的在于提供一種包含右美沙芬的藥物組合物，以期達到解決右美沙芬在體內代謝速度快，難以長時間維持有效血藥濃度的缺點，并期望其和已上市的nmda受體拮抗劑一樣表現出快速起效的特點。

2、首先，本發明提供了一種藥物組合物，所述組合物包括第一組分和第二組分，其中第一組分為游離或藥學可接受鹽形式的右美沙芬，第二組分為游離堿或藥學可接受鹽形式的西酞普蘭，或者游離堿或藥學可接受鹽形式的艾司西酞普蘭中的至少一種；進一步優選，以游離堿計，第一組分中右美沙芬與第二組分中西酞普蘭或艾司西酞普蘭的質量比為(2～5)：(1～10)，進一步優選(3～5)：(2～8)，更進一步優選(3～4.5)：(2～8)。

3、在本發明所述的藥物組合物中，右美沙芬為nmda受體拮抗劑，西酞普蘭、艾司西酞普蘭為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑。本發明創造性地將這兩種藥物組合，能夠協同增效，拮抗nmda受體，及抑制5-ht和/或ne再攝取，通過多靶點，多重機理共同作用，達到快速治療抑郁作用。

4、在一個優選實施方案中，所述藥物組合物包括第一組分和第二組分，其中第一組分為游離堿或藥學可接受鹽形式的右美沙芬，第二組分為游離堿或藥學可接受鹽形式的西酞普蘭，或者游離堿或藥學可接受鹽形式的艾司西酞普蘭；以游離堿計，所述第一組分中的右美沙芬與第二組分中的西酞普蘭或艾司西酞普蘭的質量比為(2～5)：(1～10)，例如(3～5)：(1～10)、(4～5)：(1～10)、(3～5)：(2～8)、(4～5)：(2～8)、(4～5)：(3～8)、(4～5)：(4～8)、(4～5)：(4～6)、(3～4.5)：(2～8)、(3～4.5)：(4～8)、(3～4.5)：(4～6)、4.5：(2～10)、4.5：(2～8)、4.5：(3～8)、4.5：(4～8)、4.5：(4～6)、4.5:10.5、4.5:10、4.5:9.5、4.5:9、4.5:8.5、4.5:8、4.5:7.5、4.5:7、4.5:6.5、4.5:6、4.5:5.5、4.5:5、4.5:4.5、4.5:4、4.5:3.5、4.5:3、4.5:2.5或4.5:2等及其之間的任意值。

5、在一個實施方案中，所述藥物組合物，其中以游離堿計，第一組分中的右美沙芬與第二組分中的西酞普蘭或艾司西酞普蘭的質量比為(3～5)：(2～8)，優選(3～4.5)：(2～8)，進一步優選4.5：(2～8)，更進一步優選4.5：(3～8)。

6、在一個實施方案中，所述藥物組合物，其中以游離堿計，右美沙芬與西酞普蘭或艾司西酞普蘭的的質量比為4.5：(4～8)，優選4.5：(4～6)。

7、在一個實施方案中，所述藥物組合物，其中以游離堿計，第一組分中的右美沙芬與第二組分中的西酞普蘭或艾司西酞普蘭的質量比為4.5:10.5、4.5:10、4.5:9.5、4.5:9、4.5:8.5、4.5:8、4.5:7.5、4.5:7、4.5:6.5、4.5:6、4.5:5.5、4.5:5、4.5:4.5(1:1)、4.5:4、4.5:3.5、4.5:3、4.5:2.5、或4.5:2及其之間的任意值。

8、在一個實施方案中，所述藥物組合物，其中以游離堿計，第一組分中的右美沙芬與第二組分中的西酞普蘭或艾司西酞普蘭的質量比為3:8、3:7、3:6、3:5、3:4.5、4:8、4:7、4:6、4:5、4:4.5、4:4(1:1)、4:3、4:2、4:1、4.5:10、4.5:9.5、4.5:9、4.5:8.5、4.5:8、4.5:7.5、4.5:7、4.5:6.5、4.5:6、4.5:5.5、4.5:5、4.5:4.5、4.5:4、4.5:3.5、4.5:3、4.5:2.5、4.5:2、或4.5:1及其之間的任意值。

9、在一個實施方案中，所述藥物組合物，其中所述藥學可接受鹽形式的右美沙芬、西酞普蘭或艾司西酞普蘭包括無機酸或有機酸與右美沙芬、西酞普蘭或艾司西酞普蘭所成的鹽；所述無機酸，諸如氫硫酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸和磷酸；所述有機酸，諸如對甲苯磺酸、水楊酸、酒石酸、重酒石酸、抗壞血酸、馬來酸、苯磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、對溴苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸和乙酸；以及相關的無機酸和有機酸。

10、在一個優選實施方案中，所述藥學可接受鹽形式的右美沙芬為氫溴酸與右美沙芬所成的鹽，即右美沙芬氫溴酸鹽(也稱為：氫溴酸鹽形式的右美沙芬，或氫溴酸右美沙芬)。所述藥學可接受鹽形式的西酞普蘭為氫溴酸與西酞普蘭所成的鹽，即西酞普蘭氫溴酸鹽(也稱為：氫溴酸鹽形式的西酞普蘭，或氫溴酸西酞普蘭)；所述藥學可接受鹽形式的艾司西酞普蘭優選為草酸與西酞普蘭所成的鹽，即艾司西酞普蘭草酸鹽(也稱為：草酸鹽形式的艾司西酞普蘭，或草酸艾司西酞普蘭)。

11、在一個實施方案中，本發明所述的藥物組合物，其中第一組分為游離堿或藥學可接受鹽形式的右美沙芬，第二組分為游離堿或藥學可接受鹽形式的西酞普蘭；進一步優選，所述第一組分為右美沙芬或氫溴酸右美沙芬，所述第二組分為西酞普蘭或氫溴酸西酞普蘭；更進一步優選，所述第一組分為氫溴酸右美沙芬，所述第二組分為氫溴酸西酞普蘭。

12、在一個實施方案中，本發明所述的藥物組合物，其中第一組分為游離堿或藥學可接受鹽形式的右美沙芬，第二組分為游離堿或藥學可接受鹽形式的艾司西酞普蘭；進一步優選，所述第一組分為右美沙芬或氫溴酸右美沙芬，所述第二組分為艾司西酞普蘭或草酸艾司西酞普蘭；更進一步優選，所述第一組分為氫溴酸右美沙芬，所述第二組分為草酸艾司西酞普蘭。

13、在一個實施方案中，本發明提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包括第一組分和第二組分，其中第一組分為游離堿或藥學可接受鹽形式的右美沙芬，第二組分為游離堿或藥學可接受鹽形式的西酞普蘭；以右美沙芬和西酞普蘭的游離堿計，所述第一組分與第二組分的質量比為(2～5)：(1～10)，例如(3～5)：(1～10)、(4～5)：(1～10)、(3～5)：(2～8)、(4～5)：(2～8)、(4～5)：(3～8)、(4～5)：(4～8)、(4～5)：(4～6)、(3～4.5)：(2～8)、(3～4.5)：(4～8)、(3～4.5)：(4～6)、4.5：(2～12)、4.5：(2～10)、4.5：(2～8)、4.5：(3～8)、4.5：(4～8)、4.5：(4～6)、4.5:10.5、4.5:10、4.5:9.5、4.5:9、4.5:8.5、4.5:8、4.5:7.5、4.5:7、4.5:6.5、4.5:6、4.5:5.5、4.5:5、4.5:4.5、4.5:4、4.5:3.5、4.5:3、4.5:2.5或4.5:2等及其之間的任意值。

14、進一步優選，所述藥學可接受鹽形式的右美沙芬為氫溴酸鹽形式的右美沙芬，所述藥學可接受鹽形式的西酞普蘭為氫溴酸鹽形式的西酞普蘭；

15、進一步優選，以右美沙芬和西酞普蘭的游離堿計，所述第一組分與第二組分的質量比為(3～5)：(2～8)，更優選(4～5)：(4～8)，進一步優選4.5：(4～8)，特別是4.5：(4～6)，例如4.5:4、4.5:5、4.5:6、4.5:7、4.5:8等及其之間的任意值。

16、在一個實施方案中，本發明提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包括第一組分和第二組分，其中第一組分為游離堿或藥學可接受鹽形式的右美沙芬，第二組分為游離堿或藥學可接受鹽形式的艾司西酞普蘭；以右美沙芬和艾司西酞普蘭的游離堿計，所述第一組分與第二組分的質量比為(2～5)：(1～10)，例如(3～5)：(1～10)、(4～5)：(1～10)、(3～5)：(2～8)、(4～5)：(2～8)、(4～5)：(3～8)、(4～5)：(4～8)、(4～5)：(4～6)、(3～4.5)：(2～8)、(3～4.5)：(4～8)、(3～4.5)：(4～6)、4.5：(2～10)、4.5：(2～8)、4.5：(3～8)、4.5：(4～8)、4.5：(4～6)、4.5:10.5、4.5:10、4.5:9.5、4.5:9、4.5:8.5、4.5:8、4.5:7.5、4.5:7、4.5:6.5、4.5:6、4.5:5.5、4.5:5、4.5:4.5、4.5:4、4.5:3.5、4.5:3、4.5:2.5或4.5:2等及其之間的任意值。

17、進一步優選，所述藥學可接受鹽形式的右美沙芬為氫溴酸鹽形式的右美沙芬，所述藥學可接受鹽形式的艾司西酞普蘭為草酸鹽形式的艾司西酞普蘭；

18、進一步優選，以右美沙芬和艾司西酞普蘭的游離堿計，所述第一組分與第二組分的質量比為(3～5)：(2～8)，更優選(4～5)：(4～8)，進一步優選4.5：(4～8)，特別是4.5：(4～6)，例如4.5:4、4.5:5、4.5:6、4.5:7、4.5:8等及其之間的任意值。

19、在一個優選實施方案，本發明上述任一所述的藥物組合物中，以游離堿計，所述藥物組合物單位制劑中5mg至200mg右美沙芬，例如含有50mg至200mg、150mg至200mg、50mg至150mg、50mg至100mg、50mg至90mg、50mg至80mg、50mg至70mg、50mg至60mg、60mg至65mg、60mg至70mg、60mg至80mg、40mg至65mg、40mg至60mg、10mg至200mg、20mg至100mg、25mg至100mg、20mg至45mg、20mg至50mg、30mg至80mg、40mg至50mg、45mg至50mg、30mg至50mg、30mg至40mg、20mg至50mg、20mg至40mg、10mg至50mg、10mg至40mg、10mg至45mg、10mg至35mg、10mg至30mg、10mg至25mg、10mg至20mg、10mg至15mg、5mg至50mg、5mg至45mg、5mg至40mg、5mg至35mg、5mg至30mg、5mg至25mg、5mg至20mg、5mg至15mg、或5mg至10mg等及其之間任意值的右美沙芬；并且含有2mg至300mg的西酞普蘭或艾司西酞普蘭，優選含有2mg至100mg的西酞普蘭或艾司西酞普蘭，例如含有4mg至300mg、5mg至250mg、5mg至100mg、10mg至200mg、10mg至80mg?10mg至100mg、10mg至60mg、10mg至50mg、10mg至40mg、10mg至30mg、10mg至25mg、10mg至20mg、10mg至15mg、20mg至60mg、20mg至50mg、20mg至40mg、20mg至30mg、20mg至25mg、30mg至80mg、30mg至70mg、30mg至60mg、30mg至50mg、30mg至40mg、40mg至80mg、40mg至70mg、40mg至60mg、40mg至50mg、5mg至30mg、5mg至40mg、5mg至20mg、5mg至15mg、或5mg至10mg等及其之間任意值的西酞普蘭或艾司西酞普蘭。進一步優選，本發明所述藥物組合物，以游離堿計，所述藥物組合物單位制劑中含有20mg至50mg的右美沙芬和10mg至40mg的西酞普蘭或艾司西酞普蘭；進一步優選，本發明所述藥物組合物，以游離堿計，所述藥物組合物單位制劑中含有10mg至50mg的右美沙芬和5mg至40mg的西酞普蘭或艾司西酞普蘭。

20、進一步優選，本發明所述藥物組合物，以游離堿計，所述藥物組合物單位制劑中含有20mg至50mg的右美沙芬，15mg至70mg的西酞普蘭或艾司西酞普蘭。在另一個優選實施方案中，本發明所述藥物組合物，以游離堿計，所述藥物組合物單位制劑中含有10mg至50mg的右美沙芬，5mg至70mg的西酞普蘭或艾司西酞普蘭。

21、本發明所述的藥物組合物，還包括一種或多種藥學上可接受的輔料，所述藥學上可接受的輔料可根據藥物組合的劑型需要進行選擇；優選地，所述藥物組合物的劑型為鼻噴劑、舌下片劑、口服片、膠囊劑、口服液、滴丸劑、注射劑和吸入劑中的任一種。

22、在本發明另一方面，還提供了一種降低右美沙芬體內代謝速度的方法，所述方法包括向有需要使用右美沙芬治療的疾病的患者施用本發明所述的藥物組合物。

23、進一步優選，所述患者為哺乳動物或人，特別是人，在一些實施方案中，所述用右美沙芬治療的疾病包括神經精神病癥。

24、在本發明的另一方面，還提供了本發明所述藥物組合物在制備用于治療患有可以用右美沙芬治療的疾病的患者的藥物中的用途；優選，所述藥物組合物治療所實現的降低右美沙芬體內消除速度，提高右美沙芬在大鼠血漿中暴露量auc0-24是單獨給藥相同劑量的右美沙芬所實現的血漿中暴露量auc0-24的3倍或3倍以上，例如3倍，4倍，5倍，6倍，7倍，8倍，9倍，10倍，15倍，20倍或30倍以上。

25、進一步優選，所述用右美沙芬治療的疾病包括神經精神病癥和咳嗽，優選抑郁癥，阿爾茲海默癥，情感障礙、精神障礙、腦功能紊亂、運動障礙、癡呆、運動神經元疾病、神經退行性疾病、發作性病癥(seizure?disorders)或頭痛中的一種或多種；進一步優選，所述的抑郁癥包括輕度抑郁癥、中度抑郁癥、重度抑郁癥、難治性抑郁癥和難治性雙相型抑郁癥。

26、在本發明的另一方面，還提供了本發明所述藥物組合物在制備用于預防和/或治療咳嗽及神經精神病癥的藥物中的用途。

27、本發明上下文中所述的神經精神病癥包括抑郁癥，阿爾茲海默癥，情感障礙、精神障礙、腦功能紊亂、運動障礙、癡呆、運動神經元疾病、神經退行性疾病、發作性病癥(seizure?disorders)以及頭痛中的一種或多種。

28、進一步優選，所述神經精神病癥包括抑郁癥如輕度抑郁癥、中度抑郁癥、重度抑郁癥、難治性抑郁癥和難治性雙相型抑郁癥，循環性情感精神病的雙相型病癥，季節性情感障礙，躁狂癥，焦慮癥，注意力缺失癥(add)，注意力缺陷障礙伴多動(addh)，注意力缺陷/多動障礙(ad/hd)，強迫性神經失調，貪食癥、肥胖或重量增加，發作性睡病，慢性疲勞綜合征，經前期綜合征，物質成癮或濫用，尼古丁成癮，心理性性功能障礙，假性延髓情緒以及情緒不穩。

29、本發明所述的抑郁癥可以表現為情緒變化、強烈悲傷感、絕望、思維遲鈍、集中力缺失、悲觀性憂慮、激動以及自我貶低。抑郁癥的身體癥狀還可以包括失眠、厭食、體重減輕、活力和性欲降低以及異常的激素晝夜節律。

30、所述的焦慮癥包括但不限于恐懼癥、廣泛性焦慮癥、社交焦慮障礙、恐慌癥、廣場恐懼癥、強迫性神經失調以及創傷后應激障礙(ptsd)。

31、所述狂躁癥包括但不限于躁狂抑郁癥、輕度狂躁、應激障礙、軀體形式障礙、人格障礙、精神病、精神分裂癥、妄想障礙、情感分裂性精神障礙、精神分裂特質、攻擊行為、阿爾茨海默病攻擊行為、激動以及阿爾茨海默病激越。

32、可以由本發明所述的藥物組合物治療的神經精神病癥包括但不限于輕度抑郁癥、中度抑郁癥、重度抑郁癥、難治性抑郁癥、難治性雙相抑郁癥、季節性情感障礙、心境障礙、慢性抑郁癥(精神抑郁癥)、精神病性抑郁癥、產后抑郁癥、經前焦慮癥(pmdd)、情境性抑郁癥、非典型抑郁癥、躁狂、焦慮癥、注意力缺陷障礙(add)、具有多動癥的注意力缺陷障礙(addh)和注意力缺陷/多動癥(ad/hd)、雙相和躁狂病癥、強迫癥、貪食癥、肥胖癥或體重增加、發作性睡病、慢性疲勞綜合征、經前綜合征、物質成癮或濫用、尼古丁成癮、心理性功能障礙、假性延髓影響和情緒不穩定。

33、在本發明的一個優選實施方案中，提供了本發明所述藥物組合物在制備用于預防和/或治療咳嗽及神經精神病癥的藥物中的用途，所述神經精神病癥優選為抑郁癥，進一步優選，所述的抑郁癥包括輕度抑郁癥、中度抑郁癥、重度抑郁癥、難治性抑郁癥和難治性雙相型抑郁癥。可選地，所述抑郁癥用蒙哥馬利-斯伯格抑郁評分量表(madrs)測試，極度抑郁：madrs≥35；重度抑郁：35>madrs≥30；中度抑郁：30>madrs≥22；輕度抑郁：22>madrs≥12；緩解期：madrs<12。即madrs≥22時為中重度抑郁癥患者。

34、技術效果

35、(1)本技術所提供的包含右美沙芬和西酞普蘭或其藥學可接受鹽的藥物組合物，通過各組間特定的比例配合能夠產生協同增效作用，增強右美沙芬和西酞普蘭的作用機制或藥理學性質，可以有效抑制nmda受體的過度激活，及抑制5-ht和/或ne再攝取等，可以大幅提高對重度抑郁癥患者(mdd)，尤其是難治型抑郁癥(trd)的治療效果，同時右美沙芬降低了西酞普蘭的用量及可能的副作用，具有多靶點、快速起效的優點。

36、(2)本發明提供的藥物組合物相對于現有技術有更為優異的代謝效果，保證用藥適宜的藥物濃度和效果。

37、(3)本發明提供的藥物組合物中右美沙芬與西酞普蘭在(2～5)：(1～10)的質量配比時，相比單獨給予同劑量右美沙芬(配比1：0)可明顯提高右美沙芬在大鼠體內的暴露量，很好的體現了右美沙芬與西酞普蘭的協同作用。而右美沙芬與西酞普蘭在4.5：1配比時和右美沙芬單藥(配比4.5：0)相比暴露量相當，未能體現西酞普蘭的作用，未見協同效果。在右美沙芬與西酞普蘭比小于0.75(4.5：6)時，進一步提高西酞普蘭劑量，右美沙芬暴露量增加幅度并不明顯，表明只有在特定的比例范圍內，西酞普蘭可以劑量相關性地增加右美沙芬的暴露量。本發明的藥物組合物的特定比例具有優異的協同增效效果，且效果優于右美沙芬和安非他酮組合的效果。

38、術語定義

39、本發明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術方案，它們均包括在如權利要求定義的本發明范圍內。本領域技術人員應認識到，許多與本文所述類似或等同的方法和材料能夠用于實踐本發明。本發明絕不限于本文所述的方法和材料。在所結合的文獻、專利和類似材料的一篇或多篇與本技術不同或相矛盾的情況下(包括但不限于所定義的術語、術語應用、所描述的技術等等)，以本技術為準。本發明涉及的所有專利和公開出版物通過引用方式整體并入本發明。

40、應進一步認識到，本發明的某些特征，為清楚可見，在多個獨立的實施方案中進行了描述，但也可以在單個實施例中以組合形式提供。反之，本發明的各種特征，為簡潔起見，在單個實施方案中進行了描述，但也可以單獨或以任意適合的子組合提供。

41、術語“選自…”，“優選…”和“更優選…”是指在后面所列的組中的一個或多個元素，獨立地加以選擇，并且可以包括兩個或更多個元素的組合，在本發明中，優選后面所列的組中的一個元素。

42、術語“包含”或“包括”為開放式表達，即包括本發明所指明的內容，但并不排除其他方面的內容。

43、在本發明的上下文中，無論是否使用“大約”、“約”或“大概”等字眼，所有在此公開了的數字均為近似值。每一個數字的數值有可能會出現10％以下的差異或者本領域人員認為的合理的差異，如1％、2％、3％、4％或5％的差異。

44、在本發明的上下文中，所提到的藥物組合物中，“以游離堿計”是指無論第一組分中右美沙芬以游離堿形式存在，還是以藥學可接受鹽形式(如氫溴酸鹽)存在，在計算含量時均折算成右美沙芬游離堿的含量；同樣的，無論第二組分中的西酞普蘭或艾司西酞普蘭以游離堿形式，還是以其藥學可接受鹽形式存在，在計算含量時均折算成西酞普蘭或艾司西酞普蘭游離堿的含量。例如當本發明所述的藥物組合物包含第一組分和第二組分，第一組分為氫溴酸右美沙芬，第二組分為氫溴酸西酞普蘭，所述第一組分與第二組分的質量比為(2～5)：(1～10)時，其中所述的“質量比為(2～5)：(1～10)”是指第一組分中以右美沙芬游離堿計與第二組分以西酞普蘭游離堿計的質量比。再例如本發明所述“第一組分含有10mg至200mg右美沙芬”，是指第一組分中右美沙芬無論是以游離堿形式存在，還是以藥學可接受鹽形式存在，其中10mg至200mg均是指折算成右美沙芬游離堿后的量。

45、術語“治療”包括診斷、治愈、緩解、治療或預防人或其他動物的疾病，或以其他方式影響人或其他動物身體的結構或任何功能的任何活動。

46、本發明上下文中所述的“單位制劑”具有本領域常規的含義，是指藥品中能夠拆分的最小給藥單位或最小給付單位或最小包裝單位，例如片劑的單位制劑為一片，膠囊劑的單位制劑為一粒，散劑的單位制劑為一瓶，袋的單位制劑為一盒，注射劑的單位制劑為一支等。

47、本發明上下文中所述的“草酸鹽形式的艾司西酞普蘭”與“艾司西酞普蘭草酸鹽”或“草酸艾司西酞普蘭”可以相互替換，均是指草酸與艾司西酞普蘭所成的鹽。

48、本發明上下文中所述的“氫溴酸形式的西酞普蘭”與“西酞普蘭氫溴酸鹽”或“氫溴酸西酞普蘭”可以相互替換，均是指氫溴酸與西酞普蘭所成的鹽。

49、本發明上下文中所述的“氫溴酸形式的右美沙芬”與“右美沙芬氫溴酸鹽”或“氫溴酸右美沙芬”可以相互替換，均是指氫溴酸與右美沙芬所成的鹽。

50、本發明上下文中所述的游離堿或藥學可接受鹽形式的右美沙芬、西酞普蘭或艾司西酞普蘭還包括其游離堿或藥學可接受鹽形式的水合物，溶劑化物，多晶型物、其它固體形式等。例如氫溴酸右美沙芬通常以其一水合物形式存在，本發明提到的氫溴酸右美沙芬也包含其一水合物形式。

51、本發明上下文中所述的右美沙芬還包括氘代形式的右美沙芬，氘修飾的右美沙芬的示例包括但不限于以下顯示的那些：

52、

53、