本發(fā)明涉及藥物制劑，具體涉及一種經(jīng)皮吸收制劑及應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、焦慮癥是一種以焦慮情緒為主的情緒癥，包括廣泛性焦慮障礙、驚恐障礙等，其中廣泛焦慮障礙最為常見(jiàn)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和社會(huì)功能。

2、枸櫞酸坦度螺酮是一種5-ht1a受體激動(dòng)劑，能夠高度選擇性的與5-ht1a受體結(jié)合而發(fā)揮抗焦慮作用，主要由cyp3a4代謝，部分被cyp2d6代謝，生物利用度低。現(xiàn)有坦度螺酮的上市劑型為片劑與膠囊劑，規(guī)格為5mg或10mg。推薦口服劑量為30mg/d，每日三次，用藥次數(shù)大。而臨床上坦度螺酮常常需要長(zhǎng)期服用，患者依從性差。

3、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)是通過(guò)皮膚表面給藥，以達(dá)到局部或全身治療作用的一種給藥途徑，現(xiàn)代經(jīng)皮給藥系統(tǒng)一般指貼劑。貼劑因其可透過(guò)皮膚經(jīng)毛細(xì)血管吸收進(jìn)入體循環(huán)，具有可以避免肝臟的首關(guān)效應(yīng)和胃腸道因素的干擾，可以長(zhǎng)時(shí)間維持恒定的血藥濃度，避免峰谷現(xiàn)象，給藥方便，患者可以自主給藥等優(yōu)勢(shì)，成為繼口服和注射之外的第三大給藥方式。

4、專(zhuān)利文獻(xiàn)cn112494465a公開(kāi)一種枸櫞酸坦度螺酮經(jīng)皮給藥貼劑及制備方法，經(jīng)皮給藥貼劑包含貯藥層、背襯層和防粘層，所述貯藥層由枸櫞酸坦度螺酮、促滲劑和壓敏膠基質(zhì)組成；貯藥層中枸櫞酸坦度螺酮的重量百分比含量為1％～3％；貯藥層中促滲劑的重量百分比含量為2％～4％，所述促滲劑為重量比1：0.5～1.5：0.1～0.2的月桂酸單甘油酯、月桂酸和月桂氮卓酮，所述壓敏膠基質(zhì)為聚異丁烯壓敏膠基質(zhì)；該方案中貯藥層api含量低，且累計(jì)滲透量仍有待進(jìn)一步提高。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種經(jīng)皮吸收制劑及應(yīng)用，使坦度螺酮可持續(xù)有效透過(guò)皮膚，迅速吸收，達(dá)到較好的療效，可提高藥物的生物利用度，將每日給藥次數(shù)減少至1次，可以避免血藥濃度波動(dòng)過(guò)大，提高用藥安全性、有效性及順應(yīng)性。

2、為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案具體如下：

3、根據(jù)本發(fā)明的第一種實(shí)施方案，提供一種經(jīng)皮吸收制劑。

4、一種經(jīng)皮吸收制劑，包括離型膜、貯藥層和背襯層。

5、作為優(yōu)選，所述貯藥層至少包含活性成分、促滲劑和壓敏膠。所述貯藥層可長(zhǎng)期維持良好的藥物釋放性，利于抗焦慮藥物的長(zhǎng)期給藥。

6、作為優(yōu)選，所述活性成分為坦度螺酮及其藥學(xué)上可接受的鹽。

7、作為優(yōu)選，所述藥學(xué)上可接受的鹽包括鹽酸坦度螺酮、硫酸坦度螺酮、氫溴酸坦度螺酮、氫碘酸坦度螺酮、硝酸坦度螺酮、硫酸氫坦度螺酮、磷酸坦度螺酮、酸式磷酸坦度螺酮、檸檬酸坦度螺酮、乙酸坦度螺酮、草酸坦度螺酮、異煙酸坦度螺酮、乳酸坦度螺酮、水楊酸坦度螺酮、檸檬酸坦度螺酮、酒石酸坦度螺酮、油酸坦度螺酮、鞣酸坦度螺酮、泛酸坦度螺酮、酒石酸氫坦度螺酮、抗壞血酸坦度螺酮、琥珀酸坦度螺酮、馬來(lái)酸坦度螺酮、龍膽酸坦度螺酮、富馬酸坦度螺酮、葡糖酸坦度螺酮、葡糖醛酸坦度螺酮、甲酸坦度螺酮、苯甲酸坦度螺酮、谷氨酸坦度螺酮、甲磺酸坦度螺酮、乙磺酸坦度螺酮、苯磺酸坦度螺酮、對(duì)甲苯磺酸坦度螺酮、四氟硼酸坦度螺酮、三氟乙酸坦度螺酮、六氟磷酸坦度螺酮、硫酸單甲酯坦度螺酮、醋酸坦度螺酮或多庫(kù)酯坦度螺酮等。

8、作為優(yōu)選，所述促滲劑選自亞砜類(lèi)：如dmso、二甲亞砜、葵基甲基亞砜，吡鉻酮類(lèi)：2-吡鉻酮、5-甲基-2-吡鉻酮、1，5-二甲基-2-吡鉻酮，氮酮及其類(lèi)似物：月桂氮卓酮，脂肪酸及其脂：油酸、肉豆蔻酸異丙酯、丙二醇二壬酸酯、水楊酸異辛酯、肉豆蔻酸異十三烷基酯、月桂酸乙酯、棕櫚酸辛酯，醇類(lèi)：丙二醇、異丙醇、乙醇、甘油、異丁醇、正辛醇等，離子液體促滲劑：膽堿及酸的組合(酸包括有機(jī)酸、氨基酸，香葉酸、油酸、檸檬酸、苯丙氨酸、牛磺酸等等)等。本發(fā)明所述離子液體促滲劑中，離子液體通常指熔點(diǎn)低于100℃的鹽，由一定的陰離子和陽(yáng)離子組成。

9、作為優(yōu)選，所述促滲劑選自dmso、二甲亞砜、葵基甲基亞砜、2-吡鉻酮、5-甲基-2-吡鉻酮、1，5-二甲基-2-吡鉻酮、月桂氮卓酮、脂肪酸、油酸、肉豆蔻酸異丙酯(ipm)、丙二醇二壬酸酯、水楊酸異辛酯、肉豆蔻酸異十三烷基酯、月桂酸乙酯、棕櫚酸辛酯、丙二醇(pg)、異丙醇、乙醇、甘油、異丁醇、正辛醇、膽堿、膽堿香葉酸(cage)、膽堿油酸(【cho】【ole】)、膽堿檸檬酸中的至少一種。作為優(yōu)選，所述促滲劑選自肉豆蔻酸異丙酯、膽堿香葉酸、膽堿油酸、丙二醇、肉豆蔻酸異丙酯和膽堿油酸的組合、肉豆蔻酸異丙酯和丙二醇的組合、丙二醇和膽堿油酸的組合中的至少一種。其中，肉豆蔻酸異丙酯和膽堿油酸的組合中二者的質(zhì)量比為1～9:1～9，例如1:1、1:2、2:1、1:3、3:1等；肉豆蔻酸異丙酯和丙二醇的組合中二者的質(zhì)量比為1～9:1～9，例如1:1、1:2、2:1、1:3、3:1等；丙二醇和膽堿油酸的組合中二者的質(zhì)量比為1～9:1～9，例如1:1、1:2、2:1、1:3、3:1等。

10、作為優(yōu)選，所述壓敏膠可以選自但不限于聚丙烯酸酯壓敏膠、硅酮壓敏膠、熱熔壓敏膠和水凝膠型壓敏膠中的一種，優(yōu)選地，為下列型號(hào)的壓敏膠：duro-tak?387-2516、duro-tak?87-235a、duro-tak?387-2353、duro-tak?387-2287、duro-tak?387-2852、duro-tak?387-2051、duro-tak?387-2052、duro-tak?387-2054、duro-tak?87-4287、duro-tak87-6908、duro-tak?87-2677、duro-tak?87-900a、duro-tak?87-9301、gelva?gms?3083、gelva?gms?3253、duro-tak?87-4098、duro-tak?87-2516、duro-tak?87-2052或srs7-4502等。丙烯酸壓敏膠的單體包括丙烯酸酯，例如包括無(wú)取代丙烯酸酯、甲基取代丙烯酸酯。具體地，可用于制備所述不含官能團(tuán)的丙烯酸壓敏膠的單體包括丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸戊酯、丙烯酸己酯、丙烯酸庚酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸壬酯、丙烯酸癸酯、丙烯酸月桂酯、丙烯酸肉豆蔻酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸戊酯、甲基丙烯酸己酯、甲基丙烯酸庚酯、甲基丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸壬酯、甲基丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸月桂酯、甲基丙烯酸肉豆蔻酯等。

11、作為優(yōu)選，在貯藥層中，按重量百分比計(jì)，所述活性成分為1～40wt％、促滲劑為1～40wt％和壓敏膠為30～95wt％。進(jìn)一步地，所述活性成分為5～30wt％、促滲劑為1～25wt％和壓敏膠為50～90wt％。

12、作為優(yōu)選，所述活性成分為1wt％、2wt％、3wt％、4wt％、5wt％、6wt％、7wt％、8wt％、9wt％、10wt％、11wt％、12wt％、12.5wt％、13wt％、14wt％、15wt％、18wt％、20wt％、21wt％、22wt％、23wt％、24wt％、25wt％、26wt％、27wt％、28wt％、29wt％、30wt％、31wt％、32wt％、33wt％、34wt％、35wt％、36wt％、37wt％、38wt％、39wt％或40wt％。進(jìn)一步優(yōu)選為1～15％、2～15％或5～35wt％。

13、作為優(yōu)選，所述促滲劑為1wt％、2wt％、3wt％、4wt％、5wt％、6wt％、7wt％、8wt％、9wt％、10wt％、11wt％、12wt％、12.5wt％、13wt％、14wt％、15wt％、18wt％、20wt％、21wt％、22wt％、23wt％、24wt％、25wt％、26wt％、27wt％、28wt％、29wt％或30wt％。進(jìn)一步優(yōu)選為5～25wt％。

14、作為優(yōu)選，所述壓敏膠為50wt％、55wt％、60wt％、65wt％、68wt％、70wt％、70.5wt％、73wt％、75wt％、78wt％、80wt％、85wt％、90wt％或95wt％。進(jìn)一步優(yōu)選為70～85％或60～80wt％。

15、作為優(yōu)選，所述貯藥層至少包含：

16、活性成分：坦度螺酮；促滲劑：選自肉豆蔻酸異丙酯、膽堿香葉酸、膽堿油酸、丙二醇、肉豆蔻酸異丙酯和膽堿油酸的組合、肉豆蔻酸異丙酯和丙二醇的組合、丙二醇和膽堿油酸的組合中的至少一種；壓敏膠：聚丙烯酸酯壓敏膠duro-tak?87-4098。

17、作為優(yōu)選，所述貯藥層至少包含：

18、5～15wt％活性成分，所述活性成分為坦度螺酮；

19、10～25wt％促滲劑，所述促滲劑選自肉豆蔻酸異丙酯、膽堿香葉酸、膽堿油酸、丙二醇、肉豆蔻酸異丙酯和膽堿油酸的組合、肉豆蔻酸異丙酯和丙二醇的組合、丙二醇和膽堿油酸的組合中的至少一種；

20、68～80wt％壓敏膠：聚丙烯酸酯壓敏膠duro-tak?87-4098。

21、作為優(yōu)選，所述貯藥層至少包含：

22、10wt％活性成分，所述活性成分為坦度螺酮；

23、15wt％促滲劑，所述促滲劑選自肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯和膽堿油酸的組合、肉豆蔻酸異丙酯和丙二醇的組合、丙二醇和膽堿油酸的組合中的至少一種；

24、75wt％壓敏膠：聚丙烯酸酯壓敏膠duro-tak?87-4098。

25、作為優(yōu)選，所述貯藥層至少包含：

26、活性成分：多庫(kù)酯坦度螺酮鹽；促滲劑：選自肉豆蔻酸異丙酯、膽堿香葉酸、膽堿油酸、丙二醇、肉豆蔻酸異丙酯和膽堿油酸的組合、肉豆蔻酸異丙酯和丙二醇的組合、丙二醇和膽堿油酸的組合中的至少一種；壓敏膠：聚丙烯酸酯壓敏膠duro-tak?87-4098。

27、作為優(yōu)選，所述貯藥層至少包含：

28、10～30wt％活性成分，所述活性成分為多庫(kù)酯坦度螺酮鹽；

29、1～15wt％促滲劑，所述促滲劑選自肉豆蔻酸異丙酯、膽堿香葉酸、膽堿油酸、丙二醇、肉豆蔻酸異丙酯和膽堿油酸的組合、肉豆蔻酸異丙酯和丙二醇的組合、丙二醇和膽堿油酸的組合中的至少一種；

30、60～80wt％壓敏膠：聚丙烯酸酯壓敏膠duro-tak?87-4098。

31、作為優(yōu)選，所述貯藥層至少包含：

32、20～25wt％活性成分，所述活性成分為多庫(kù)酯坦度螺酮鹽；

33、10～15wt％促滲劑，所述促滲劑選自肉豆蔻酸異丙酯、膽堿香葉酸、膽堿油酸、丙二醇、肉豆蔻酸異丙酯和膽堿油酸的組合、肉豆蔻酸異丙酯和丙二醇的組合、丙二醇和膽堿油酸的組合中的至少一種；

34、60～80wt％壓敏膠：聚丙烯酸酯壓敏膠duro-tak?87-4098。

35、作為優(yōu)選，所述肉豆蔻酸異丙酯和膽堿油酸的組合中二者的質(zhì)量比為1～3:1～3，例如1:1、1:2、2:1、1:3、3:1等。

36、作為優(yōu)選，所述肉豆蔻酸異丙酯和丙二醇的組合中二者的質(zhì)量比為1～3:1～3，例如1:1、1:2、2:1、1:3、3:1等。

37、作為優(yōu)選，所述丙二醇和膽堿油酸的組合中二者的質(zhì)量比為1～3:1～3，例如1:1、1:2、2:1、1:3、3:1等。

38、作為優(yōu)選，所述背襯層為一種紡織或非織造透氣膜，選自紙、織物、無(wú)紡布(例如，聚酯(例如，聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯(pet)等)無(wú)紡布等)、膜(例如，聚酯、尼龍、saran、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硝酸纖維素、聚氯乙烯、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯、金屬箔、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯等的單層膜、及將上述的一種或二種以上的膜層合所得的層壓膜等)等。可以選自但不限于鋁-聚酯膜、或聚酯-聚乙烯復(fù)合膜、聚乙烯-鋁-聚酯/乙烯-乙酸乙烯復(fù)合膜、多層聚酯膜和聚酯-乙烯醋酸乙烯復(fù)合膜中的一種或多種。

39、作為優(yōu)選，所述離型膜包括基材以及離型劑，所述基材可選擇聚丙烯薄膜、聚乙烯薄膜、聚苯乙烯薄膜、聚酯薄膜及硅紙中的一種或多種材料的復(fù)合膜，離型劑可選擇硅油，滿足使用時(shí)易于令離型膜與載藥層分離的要求。可以選自但不限于硅化聚酯薄膜、氟聚合物涂覆聚酯薄膜、鋁箔-硅脂復(fù)合物、以及硅化鋁箔和硅紙中的一種或多種。

40、根據(jù)本發(fā)明的一種實(shí)施方案，提供經(jīng)皮吸收制劑的制備方法，具體步驟為：按比例將活性成分、促滲劑和壓敏膠與有機(jī)溶劑混合均勻后，涂布在離型膜上，干燥后再層壓背襯層即獲得經(jīng)皮吸收制劑。進(jìn)一步地，所述干燥溫度為60～70℃。進(jìn)一步地，所述有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、乙醇、丙二醇、甲醇等。

41、根據(jù)本發(fā)明的一種實(shí)施方案，提供經(jīng)皮吸收制劑的應(yīng)用：將經(jīng)皮吸收制劑用于制備治療焦慮癥的藥物制劑。

42、與現(xiàn)有技術(shù)相比較，本發(fā)明的有益技術(shù)效果如下：

43、1：本發(fā)明通過(guò)選用特定的原料按照特定的比例制備獲得經(jīng)皮吸收制劑。該經(jīng)皮吸收制劑采用促滲劑來(lái)溶解活性成分，壓敏膠分散活性成分，使得活性成分能夠均一分布在膠體中，能夠均勻透過(guò)皮膚，大大提高了活性成分透過(guò)皮膚的吸收率，進(jìn)而顯著促進(jìn)吸收，提高藥物生物利用度。

44、2：本發(fā)明通過(guò)采用特定的活性成分配合聯(lián)合促滲劑，能夠有效提高單位面積透過(guò)量，能夠解決活性組分在貼劑中析晶的問(wèn)題，制作工藝簡(jiǎn)單，質(zhì)量穩(wěn)定可靠；貯藥層為透皮吸收好的半固體膠狀，活性成分完全溶解且分散在貯藥層中，制作工藝簡(jiǎn)單，制劑質(zhì)量穩(wěn)定可靠，通過(guò)局部外用給藥治療，減少服藥次數(shù)與時(shí)間的限制，提供一種新的給藥途徑。