本發明屬于藥物化學，具體涉及一種glp-1r激動劑化合物與二甲雙胍在制備預防和/或治療糖尿病及其并發癥等疾病的藥物中的應用。

背景技術：

1、糖尿病影響全世界數百萬人，被認為是21世紀人類死亡的主要威脅之一。隨著時間推移，不被控制的糖尿病能損壞身體系統，包括心臟、血管、眼、腎和神經。在全世界范圍，糖尿病的社會經濟負擔很沉重。

2、有兩種主要類型的糖尿病，命名為i型和ii型，其中ii型糖尿病(t2dm)占全世界所有糖尿病的超過90％。i型糖尿病特征為胰島素缺乏，主要由自身免疫介導的胰島β細胞破壞引起，ii型糖尿病特征為胰島素分泌異常和隨之而來的胰島素抵抗。為預防引起酮酸中毒，患有i型糖尿病的患者必須攝取外源胰島素以存活。盡管ii型糖尿病患者不像i型糖尿病患者那樣依賴于外源胰島素，他們可能需要外源胰島素以控制血糖水平。

3、雙胍類藥物可改善外周組織和肝臟對胰島素的敏感性，減少腸道對葡萄糖的吸收，抑制肝臟糖原異生，增加外周組織利用葡萄糖，因此特別適用于肥胖的2型糖尿病患者。雙胍類藥物包括苯乙雙胍、二甲雙胍和丁雙胍。苯乙雙胍因其乳酸酸中毒發生率較高，在歐美國家已停止使用，我國已趨于淘汰。丁雙胍國內極少應用。而二甲雙胍已經成為應用最廣泛的降糖藥物之一。二甲雙胍具有提高ii型糖尿病患者的血糖耐受性，降低基礎和餐后血糖的作用。二甲雙胍不刺激胰島素分泌，主要作用于胰島外周組織，增加外周組織對胰島素的敏感性，增加葡萄糖的攝取和利用，抑制腸壁對葡萄糖的吸收，利于降低餐后血糖。

4、胰高血糖素樣肽-1(glp-1)是腸促胰素的一種，由腸道上皮l細胞分泌，通過與其受體結合發揮生理效應。glp-1受體(glp-1r)屬于g蛋白耦聯受體亞家族，當glp-1與glp-1受體相結合后，引發一系列的生物學效應。有研究表明，glp-1是以葡萄糖依賴的方式促進胰島素分泌，即當人體內血糖濃度升高時，glp-1刺激胰島細胞，增加胰島素分泌，降低血糖。glp-1受體激動劑是一種新型的降糖藥物，既可在不引起低血糖的情況下，有效控制血糖水平；又可通過增加飽腹感、延緩胃排空、抑制食欲及減少脂肪堆積等，有效減輕體質量，達到減肥的目的。

5、申請人在前期申請pct/cn2021/133447中申請了下式(i)所示的glp-1r激動劑化合物(以下簡稱“化合物a”)：

6、

技術實現思路

1、本發明的目的在于提供一種glp-1r激動劑化合物與二甲雙胍和/或其鹽聯用在制備預防和/或治療糖尿病及其并發癥等疾病的藥物中的應用。

2、具體而言，本發明提供了一種式(i)所示的化合物的胰高血糖樣肽-1受體(glp-1r)激動劑和/或其鹽聯合二甲雙胍和/或其鹽在制備用于預防和/或治療糖尿病及其并發癥藥物中的應用，其結構式如下所示，

3、

4、作為本發明的一種優選技術方案，所述糖尿病并發癥包括肥胖癥、糖尿病性腎病、糖尿病性神經痛、糖尿病性視網膜疾病、脂肪肝、肝硬化、肝源性糖尿病、肝硬化合并糖尿病、糖尿病性脂肪肝、糖尿病性肝病或其他糖尿病相關疾病。

5、作為本發明的一種優選技術方案，所述胰高血糖素樣肽-1(glp-1)受體激動劑選自：

6、

7、作為本發明的一種優選技術方案，所述胰高血糖素樣肽-1(glp-1)受體激動劑的鹽選自鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋁鹽、鐵鹽、鋅鹽或銨鹽中的至少一種；或所述鹽選自鹽酸鹽、甲胺鹽、二甲胺鹽、三甲胺鹽、乙胺鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、異丙胺鹽、2-乙氨基乙醇鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、銨鹽、四甲基銨鹽、四乙基銨鹽、三乙醇胺鹽、哌啶鹽、哌嗪鹽、嗎啉鹽、賴氨酸鹽、l-賴氨酸鹽、精氨酸鹽、l-精氨酸鹽、組氨酸鹽、l-組氨酸鹽、葡甲胺鹽、二甲基葡糖胺鹽、乙基葡糖胺鹽、二環己基胺鹽、1,6-己二胺鹽、葡糖胺鹽、肌氨酸鹽、絲氨醇鹽、三羥基甲基氨基甲烷鹽、氨基丙二醇鹽、鳥氨酸鹽或膽堿鹽中的至少一種。

8、作為本發明的一種優選技術方案，所述胰高血糖素樣肽-1(glp-1)受體激動劑的鹽選自鈉鹽、鉀鹽、三羥基甲基氨基甲烷鹽、鈣鹽、鎂鹽。

9、作為本發明的一種優選技術方案，所述胰高血糖素樣肽-1(glp-1)受體激動劑的鹽選自：

10、

11、作為本發明的一種優選技術方案，所述二甲雙胍的鹽選自鹽酸鹽。

12、作為本發明的一種優選技術方案，所述胰高血糖素樣肽-1(glp-1)受體激動劑和/或其鹽與二甲雙胍和/或其鹽的質量比為：10-80：85-100或者300：300；優選地，所述胰高血糖素樣肽-1(glp-1)受體激動劑和/或其鹽與二甲雙胍和或其鹽的質量比為：10-80：85或10-80：100或者300：300；更優選地，所述胰高血糖素樣肽-1(glp-1)受體激動劑和/或其鹽與二甲雙胍和/或其鹽的質量比為：20-60：85或20-60：100或者300：300；最優選地，所述胰高血糖素樣肽-1(glp-1)受體激動劑和/或其鹽與二甲雙胍和/或其鹽的質量比為：20：85、30：85、40：85、50：85、60：85、20：100、30：100、40：100、50：100、60：100或者300：300。

13、作為本發明的一種優選技術方案，本發明還提供一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物由式(i)所示的化合物的胰高血糖樣肽-1受體(glp-1r)激動劑和/或其鹽，進一步優選化合物a-a或其鹽，與二甲雙胍和/或其鹽組成；其中，所述化合物a-a的結構為：所述化合物a-a和/或其鹽與二甲雙胍和/或其鹽的重量比為：10-80：85-100或者300：300；優選地，所述化合物a-a和/或其鹽與二甲雙胍和/或其鹽的重量比為：10-80：85或10-80：100或者300：300。

14、作為本發明的一種優選技術方案，所述所述化合物a-a和/或其鹽與二甲雙胍和/或其鹽的重量比為：20-60：85、20-60：100或者300：300；優選地，所述化合物a-a和/或其鹽與二甲雙胍和/或其鹽的重量比為：20：85、30：85、40：85、50：85、60：85、20：100、30：100、40：100、50：100、60：100或者300：300。

15、作為本發明的一種優選技術方案，所述化合物a-a的tris鹽與鹽酸二甲雙胍的重量比為：10-80：85-100或者300：300；優選地，所述化合物a-a的tris鹽與鹽酸二甲雙胍的重量比為：10-80：85、10-80：100或者300：300；更選地，所述化合物a-a的tris鹽與鹽酸二甲雙胍的重量比為：20-60：85、20-60：100或者300：300；最選地，所述化合物a-a的tris鹽與鹽酸二甲雙胍的重量比為：20：85、30：85、40：85、50：85、60：85、20：100、30：100、40：100、50：100、60：100、300：300。

16、作為本發明的一種優選技術方案，所述化合物a-a和/或其鹽的人日用量為200-1600mg，二甲雙胍和/或其鹽的人日用量為1000-2000mg；優選地，所述化合物a-a和/或其鹽的人日用量為200mg、400mg、600mg、800mg、1000mg、1200mg、1400mg或1600mg；二甲雙胍和/或其鹽的人日用量為1000mg、1700mg或者2000mg。

17、作為本發明的一種優選技術方案，所述藥物組合物按照臨床給藥劑量分裝并制備成具體規格的給藥單位，所述給藥單位含有化合物a-a和/或其鹽100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg或800mg，含有二甲雙胍和/或其鹽500mg、850mg或1000mg。

18、作為本發明的一種優選技術方案，所述給藥單位中化合物a-a和/或其鹽的具體含量為200mg、400mg或600mg時，二甲雙胍和/或其鹽的具體含量為850mg或1000mg。

19、作為本發明的一種優選技術方案，所述胰高血糖素樣肽-1(glp-1)受體激動劑的鹽選自鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋁鹽、鐵鹽、鋅鹽或銨鹽中的至少一種；或所述鹽選自鹽酸鹽、甲胺鹽、二甲胺鹽、三甲胺鹽、乙胺鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、異丙胺鹽、2-乙氨基乙醇鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、銨鹽、四甲基銨鹽、四乙基銨鹽、三乙醇胺鹽、哌啶鹽、哌嗪鹽、嗎啉鹽、賴氨酸鹽、l-賴氨酸鹽、精氨酸鹽、l-精氨酸鹽、組氨酸鹽、l-組氨酸鹽、葡甲胺鹽、二甲基葡糖胺鹽、乙基葡糖胺鹽、二環己基胺鹽、1,6-己二胺鹽、葡糖胺鹽、肌氨酸鹽、絲氨醇鹽、三羥基甲基氨基甲烷鹽、氨基丙二醇鹽、鳥氨酸鹽或膽堿鹽中的至少一種；優選地，所述鹽選自：鈉鹽、鉀鹽、三羥基甲基氨基甲烷鹽、鈣鹽、鎂鹽；

20、所述二甲雙胍的鹽選自鹽酸鹽。

21、作為本發明的一種優選技術方案，其中所述胰高血糖素樣肽-1(glp-1)受體激動劑和/或其鹽的劑量以胰高血糖素樣肽-1(glp-1)受體激動劑計；所述二甲雙胍的鹽的劑量以鹽酸二甲雙胍計。

22、作為本發明的一種優選技術方案，所述藥物組合物選自：片劑、膠囊劑、口服溶液劑、滴丸劑、顆粒劑、微丸、緩釋劑或其他口服劑型；優選地，所述藥物組合物選自：片劑或膠囊劑。

23、作為本發明的一種優選技術方案，本發明還提供一種本發明所述的藥物組合物在制備用于預防和/或治療糖尿病及其并發癥藥物中的應用；優選地，所述糖尿病并發癥包括肥胖癥、糖尿病性腎病、糖尿病性神經痛、糖尿病性視網膜疾病、脂肪肝、肝硬化、肝源性糖尿病、肝硬化合并糖尿病、糖尿病性脂肪肝、糖尿病性肝病或其他糖尿病相關疾病。

24、作為本發明的一種優選技術方案，本發明還提供一種制備本發明所述的藥物組合物的方法，其中所述方法為濕法制粒法、干法制粒法或者粉末直壓法。

25、除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。這里所采用的術語“藥學上可接受的”，是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的范圍之內，適用于與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或并發癥，與合理的利益/風險比相稱。

26、本發明胰高血糖素樣肽-1(glp-1)受體激動劑化合物的鹽是指“藥學上可接受的鹽”，由本發明發現的具有特定取代基的化合物與藥學上可接受的酸或堿制備。

27、本發明的胰高血糖素樣肽-1(glp-1)受體激動劑化合物的鹽可以以非溶劑化形式或者溶劑化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶劑化形式與非溶劑化的形式相當，都包含在本發明的范圍之內。

28、本發明的胰高血糖素樣肽-1(glp-1)受體激動劑化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本發明設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)-和(+)-對對映體、(r)-和(s)-對映體、非對映異構體、(d)-異構體、(l)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬于本發明的范圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本發明的范圍之內。

29、可以通過的手性合成或手性試劑或者其他常規技術制備光學活性的(r)-和(s)-異構體，以及d和l異構體。如果想得到本發明某化合物的一種對映體，可以通過不對稱合成或者具有手性助劑的衍生作用來制備，其中將所得非對映體混合物分離，并且輔助基團裂開以提供純的所需對映異構體。或者，當分子中含有堿性官能團(如氨基)或酸性官能團(如羧基)時，與適當的光學活性的酸或堿形成非對映異構體的鹽，然后通過本領域所公知的常規方法進行非對映異構體拆分，然后回收得到純的對映體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是通過使用色譜法完成的，所述色譜法采用手性固定相，并任選地與化學衍生法相結合(例如由胺生成氨基甲酸鹽)。

30、本發明胰高血糖素樣肽-1(glp-1)受體激動劑化合物分子的原子是同位素，通過同位素衍生化通常可以延長半衰期、降低清除率、代謝穩定和提高體內活性等效果。并且，包括一個實施方案，其中至少一個原子被具有相同原子數(質子數)和不同質量數(質子和中子和)的原子取代。本發明化合物中包括的同位素的實例包括氫原子、碳原子、氮原子、氧原子、磷原子、硫原子、氟原子、氯原子，其分別包括2h、3h、13c、14c、15n、17o、18o、31p、32p、35s、18f、36cl。特別的是，隨其衰退而發射輻射的放射性同位素例如3h或14c可用于藥物制劑或者體內化合物的局部解剖學檢驗。穩定的同位素既不隨其量衰減或變化，也不具有放射性，因此其可以安全使用。當構成本發明化合物分子的原子是同位素時，通過用包含相應同位素的試劑替代合成中所用的試劑，可以根據通用方法轉化同位素。

31、本發明的胰高血糖素樣肽-1(glp-1)受體激動劑化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標記化合物，比如氘(2h)，碘-125(125i)或c-14(14c)。本發明的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本發明的范圍之內。

32、進一步地，本發明的胰高血糖素樣肽-1(glp-1)受體激動劑化合物一個或多個氫原子上被同位素氘(2h)取代，本發明化合物氘代后，具有延長半衰期、降低清除率、代謝穩定和提高體內活性等效果。

33、所述同位素衍生物的制備方法通常包括：相轉移催化方法。例如，優選的氘化方法采用相轉移催化劑(例如，四烷基銨鹽，nbu4hso4)。使用相轉移催化劑交換二苯基甲烷化合物的亞甲基質子，導致比在酸(例如，甲磺酸)存在下用氘化硅烷(例如三乙基氘化甲硅烷)或用路易斯酸如三氯化鋁采用氘化硼酸鈉還原而引入較高的氘。

34、術語“治療”是指一種化學實體，它可以有效地治療目標紊亂、疾病或病癥。

35、“任選”或“任選地”指的是隨后描述的事件或狀況可能但不是必需出現的，并且該描述包括其中所述事件或狀況發生的情況以及所述事件或狀況不發生的情況。

36、本發明式(i)化合物參照pct/cn2021/133447中方法制備獲得，并相關內容引用本文本以示說明。

37、本發明相對于現有技術的有益效果包括：本發明提供一種胰高血糖素樣肽-1(glp-1)受體激動劑聯用二甲雙胍在預防和/或治療糖尿病藥物的應用，具有協同增效作用，可用于預防和/或治療糖尿病及其并發癥，具體有利于用于治療糖尿病、肥胖癥、糖尿病性腎病、糖尿病性神經痛、糖尿病性視網膜疾病、脂肪肝、肝硬化、肝源性糖尿病、肝硬化合并糖尿病、糖尿病性脂肪肝、糖尿病性肝病或其他糖尿病相關疾病等疾病。